EL CEREBRO ES MUCHO MÁS QUE NEURONAS: LA UNIDAD NUEROVASCULAR

Introducción

En la comunidad científica, y en el público en general, existe una fuerte asociación entre la neurociencias y el estudio del cerebro, con un énfasis particular: las neuronas. Si preguntamos a cualquier persona ¿cuáles células conforman el cerebro?, responderán sin dudarlo: las neuronas. Efectivamente, las neuronas son el miembro más conocido del sistema nervioso central (SNC) y sus propiedades han sido ampliamente estudiadas durante el último siglo. Por esta razón, son ampliamente conocidas sus funciones en diversas actividades humanas como el movimiento, la sensación y la cognición.

Sin embargo, incluso los neurocientíficos parecen olvidar que el cerebro está constituido de mucho más que neuronas. El año pasado se celebró en Dinamarca la Conferencia Europea para Estudiantes de Neurociencias (ENCODS 2016), que este año se celebrará en Alicante, España,  donde observé una cuestión particular. De la muestra de casi cien estudiantes doctorales de toda Europa, alrededor del 90% de ellos estudiaban neuronas. ¿Qué pasa con las células endoteliales, los astrocitos, los oligodendrocitos, las microglías, los pericitos, y las células de Schwann, entre otras? Solamente dos de los estudiantes, incluyéndome, nos dedicábamos a estudiar los astrocitos, por ejemplo, a pesar de que este tipo de célula glial dobla en número a las neuronas en el cerebro humano.

El panorama en el campo de la Neurociencia en general no es muy diferente. La mayoría de los esfuerzos por entender el cerebro se enfocan en el estudio de diversas propiedades de las neuronas. No obstante, algunos tenemos la expectativa de que este panorama cambie en los próximos años. Desde hace por lo menos dos décadas, puede encontrarse literatura neurocientífica haciendo uso del concepto de Unidad Neurovascular (NVU, por sus siglas en inglés) [2] o incluso Unidad Neurogliovascular [5].


Un nuevo concepto integrativo en la Neurociencia: La unidad neurovascular

El concepto de unidad neurovascular nos recuerda que el cerebro está compuesto por una comunidad celular diversa que opera coordinadamente. Fenómenos como la consciencia, el sueño y la vigilia, la percepción, y el movimiento no son solo producto de la actividad neuronal, por el contrario, son el resultado de la acción organizada de decenas de células y factores que dirigen el funcionamiento cerebra en condiciones de salud o patológicas.

En general, puede decirse que la unidad neurovascular está compuesta por al menos ocho miembros: microglías, oligodendrocitos, pericitos, astrocitos, neuronas, matriz extracelular, células endoteliales y células del sistema inmune [2]. La arquitectura de este conjunto es el resultado de cascadas genéticamente programadas que se desarrollan durante la embriogénesis. Gracias a sus orígenes comunes en el embrión, las células que componen la NVU son susceptibles a los mismos factores de crecimiento, y comparten diversas estructuras y funciones que les permite trabajar de manera organizada y recíproca. Aunque podrían indicarse roles individuales para cada uno de los componentes, es difícil definir roles precisos y únicos para cada tipo celular, debido a gran parte de sus funciones están interrelacionadas [6].

Astrocitos, Matriz Extracelular

Los astrocitos son la principal población celular en el SNC, doblando a las neuronas en el humano y un tercio en el ratón. En general, podría decirse que los astrocitos mantienen una interacción indirecta con todo el SNC a través de la expresión de una amplia gama de receptores para neurotransmisores, citoquinas y toxinas, y a través de la liberación de moléculas de la matriz extracelular para regular el agua extracelular, el PH el tejido, y la disponibilidad de metabolitos, entre otros. Del mismo modo, tienen contacto directo con el sistema vascular y neuronal, envolviendo las vasos sanguíneos para controlar el flujo sanguíneo y liberando trasmisores en la hendidura sináptica [1].

Los principales factores que secretan los astrocitos son las moléculas de la matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés). La ECM es un compuesto de alrededor de 300 proteínas que se encuentran organizadas tridimensionalmente en el espacio extracelular y que constituyen el ambiente extracelular en todos los tejidos mamíferos. Aunque su principal fuente son los astrocitos, las moléculas de la ECM pueden ser secretadas por neuronas y otras células gliales, y su función es modular dinámicamente todo el espectro de funciones celulares, incluyendo la integridad y arquitectura del tejido cerebral mecánicamente o a través de señalización [3]. Particularmente, después de una lesión, las moléculas de la ECM, especialmente la Tenascina-C y el neurocan, son las encargadas de regular las señales inflamatorias del tejido y de conformar la cicatriz fibrótica en el foco de la lesión.

Microglías y células del sistema inmune

Las microglías son una población celular derivada del sistema inmune que constituyen aproximadamente el 20% de la población celular del SNC. Al igual que las células del sistema inmune como las células T, las microglías juegan un papel fundamental durante lesiones del SNC, donde sobre expresan receptores de membrana conocidos como los Toll-like receptors (TLRs), que juegan un papel decisivo en las cascadas patofisiológicas. Las funciones de las microglías y las células del sistema inmune están ligadas a la liberación de citoquinas que llevan a la inflamación del tejido, la muerte celular y disfunción de la berrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés). De la misma manera, las microglías expresan canales de potasio, sodio y calcio que están relacionados con la proliferación, mantenimiento del potencial de membrana, regulación del PH y control del volumen celular [5].


Células endoteliales y pericitos

Las células endoteliales juegan un papel crítico en la conformación y funcionamiento de la BBB, a través de las tight junctions, complejos que regulan el intercambio de compuestos desde y hacia el exterior del SNC. Del mismo modo, la BBB controla el suministro de nutrientes y la eliminación de componentes tóxicos potenciales del cerebro. Sin embargo, es también la responsable de evitar que potenciales componentes terapéuticos entren al cerebro. Por este motivo, investigar los mecanismos y propiedades permeables de la BBB es un punto fundamental para el desarrollo de componentes terapéuticos para tratar diversas patologías [4].

Finalmente, los pericitos, menos conocidos, son células contráctiles unidas a los vasos capilares, cuya función principal es la conformación y regulación de la BBB y el flujo sanguíneo. En este aspecto, se ha observado que una localización coherente de proteínas endoteliales se logra solo en co-cultivo con pericitos. Es de resaltar, que la función de los pericitos en el SNC sano y patológico ha empezado a ser explorada solo recientemente, por lo que constituye un campo novedoso de investigación en Neurociencia. Se ha descubierto, que a través de su comunicación con otras células de la NVU, los pericitos contribuyen a la regulación del acoplamiento neurovascular, a la entrada de células inmunes al SNC después de una lesión, la regulación de angiogénesis y la formación de la cicatriz glial [4].


Conclusión

No hay evidencia que indique que las neuronas son el principal componente de la unidad neurovascular, ni razones claras que permitan entender por qué la gran parte de la investigación neurocientífica se enfoca en ellas. Tal vez, es solo cuestión de costumbre y de seguir un paradigma dominante sin sentarse a observar el cuadro completo.

En la presentación oral que realicé en ENCODS 2016, argumenté ante un atónito público de estudiantes de neurociencias que las neuronas no son ni de lejos el componente más importante del SNC, y que el funcionamiento de la unidad neurovascular tiene como eje a los astrocitos. La homeostasis del tejido en general y múltiples funciones de todos los tipos celulares, están guiadas por los astrocitos y sus moléculas secretadas. Al principio, por supuesto, los investigadores se inclinan por la defensa de las bien conocidas y ampliamente estudiadas neuronas. Pero cuando se pone sobre la mesa el hecho de que los astrocitos son viables sin neuronas, pero las neuronas no lo son sin los astrocitos; y que los astrocitos están en la capacidad de soportar estrés metabólico y proveer soporte a otras células, mientras que las neuronas son débiles y egoístas (no hay evidencia que soporte que la función de las neuronas ayuda a la viabilidad de otras células), el panorama se pinta distinto. Aún me pregunto por qué en diversidad de estudios sobre patologías cerebrales se sigue intentado salvar a las neuronas y no a los astrocitos, por ejemplo, que son más útiles para el estado de salud general del tejido.

Lo cierto es, por el momento, que el estudio de la NVU en su conjunto está en sus inicios, y que el concepto en sí mismo planeta una visión mucho más integrada del funcionamiento del SNC. Si alguna vez lograremos desentrañar toda su complejidad, es algo que los libros de historia del futuro nos dirán.

Referencias

  1. Anderson, M. A., Ao, Y., & Sofroniew, M. V. (2014). Heterogeneity of reactive astrocytes. Neuroscience Letters, 565, 23–29. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.12.030
  2. Dirnagl, U. (2012). Pathobiology of injury after stroke: The neurovascular unit and beyond. Annals of the New York Academy of Sciences, 1268(1), 21–25. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06691.x
  3. Dzyubenko, E., Gottschling, C., & Faissner, A. (2015). Neuron-Glia Interactions in Neural Plasticity : Contributions of Neural Extracellular Matrix and Perineuronal Nets. Neural Plasticity, 2016, 498037. https://doi.org/10.1155/2016/5214961
  4. Hawkins, B. T., & Davis, T. P. (2005). The Blood-Brain Barrier / Neurovascular Unit in Health and Disease. Pharmacological Reviews, 57(2), 173–185. https://doi.org/10.1124/pr.57.2.4.173
  5. Khanna, A., Kahle, K. T., Walcott, B. P., Gerzanich, V., & Simard, J. M. (2014). Disruption of Ion Homeostasis in the Neurogliovascular Unit Underlies the Pathogenesis of Ischemic Cerebral Edema. Translational Stroke Research, 5(1), 3–16. https://doi.org/10.1007/s12975-013-0307-9
  6. Muoio, V., Persson, P. B., & Sendeski, M. M. (2014). The neurovascular unit – concept review. Acta Physiologica, 210(4), 790–798. https://doi.org/10.1111/apha.12250
Daniel Manrique Castaño

Daniel Manrique Castaño

Doctorando Graduate School of Biomedical Science.

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