La diasquisis: un nuevo paradigma para la Neuropatología

Introducción

Las enfermedades o lesiones del sistema nervioso central (SNC) son una de las principales causas de muerte y discapacidad alrededor del mundo. Por este motivo, encontrar formas efectivas para tratar enfermedades con factores genéticos asociados como el Alzheimer, el Parkinson y la Corea de Huntington, hasta los accidentes cerebro vasculares (ACV) o las lesiones cerebrales traumáticas (LCT), es hoy día uno de los principales objetivos de las ciencias médicas y la neurociencia.

Los científicos estudian tres aspectos de las enfermedades del SNC. Primero, los investigadores clínicos intentan determinar signos y síntomas que permitan un diagnóstico y tratamiento temprano de la enfermedad. En el caso del Alzheimer, por ejemplo, se buscan signos en las habilidades cognitivas de la persona que permitan establecer déficits asociados más tarde con la enfermedad. En segundo lugar, la investigación básica intenta determinar la cascada patológica de la enfermedad, en otras palabras, los mecanismos genéticos, moleculares y celulares involucrados en el proceso.

Finalmente, la medicina traslacional se da a la tarea de buscar tratamientos de diferente índole que eviten el desarrollo de la enfermedad y lleven a la recuperación del SNC. Aunque a lo largo de las últimas décadas se han publicado miles de resultados experimentales en modelos animales; incluso algunos que prometen estar cerca de la cura de enfermedades tan devastantes como el Alzheimer, muchos somos escépticos sobre la capacidad efectiva de estos tratamientos en pacientes reales. 

¿Hora de un nuevo paradigma?

Durante años, el paradigma central de la investigación en neurociencias, y otras ciencias médicas y biológicas relacionadas, ha estado centrado en el foco de la lesión. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de placa β-amiloide y formación de ovillos en el lóbulo temporal, por lo que la búsqueda de tratamientos para contrarrestar la enfermedad se enfoca en esa región del cerebro.

Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de placa β-amiloide y formación de ovillos en el lóbulo temporal, por lo que la búsqueda de tratamientos para contrarrestar la enfermedad se enfoca en esa región del cerebro.

De la misma manera, en el caso de los ACV de la arteria cerebral media, los científicos se enfocan en la protección o recuperación del foco isquémico, es decir, el área directamente afectada por la lesión. No obstante, es probable que un programa de investigación sea más efectivo si como investigadores modificamos este paradigma. ¿Qué pasaría si asumimos que las lesiones del SNC no son producto de una disfunción en una región determinada del cerebro? De hecho, día a día nueva evidencia experimental sugiere que las enfermedades del SNC son un producto multifactorial, en donde diferentes áreas y otros sistemas (como el sistema inmune) están íntimamente relacionados y se ven afectados de diferentes maneras.

El concepto de diasquisis

Ya en 1870, el fisiólogo y neurólogo Charles-Édouard Brown describió las “acciones a distancia” para referirse a efectos en regiones alejadas del cerebro, como producto de una lesión cerebral focalizada. Posteriormente, en 1914, a partir de estudios funcionales de diferentes regiones del cerebro, el neuropatólogo ruso Constantin von Monakow introdujo el término diasquisis para denominar los cambios físicos o funcionales que sufren regiones remotas del cerebro que se hallan conectadas con el foco de la lesión [4].

Monakow introdujo cuatro aspectos fundamentales de este fenómeno 1) la presencia de una lesión focal, 2) la pérdida remota de excitabilidad, 3) la interrupción de conexiones entre el sitio de la lesión y áreas remotas, y 4) la naturaleza clínica y dinámica del proceso. Sin embargo, un siglo después de su introducción, el concepto ha pasado desapercibido por la mayor parte de la comunidad científica, aunque el desarrollo de nuevos métodos como los Connectomics han revitalizado el tema en algunos círculos [3].

Evidencia experimental de efectos remotos después de lesiones cerebrales focales

El desarrollo de la imagenología cerebral in vivo y ex vivo ha permitido determinar, no sin algunas controversias, que daños en regiones específicas del cerebro puede resultar en anormalidades funcionales, cambios morfológicos y poblacionales y expresión de proteínas en otros lugares del SNC. En el caso particular para los ACV, algunos estudios en animales y humanos han reportado que regiones remotas al foco isquémico presentan cambios en los mapas corticales, reorganización dendrítica y axonal de las neuronas, y cambios en las proyecciones que salen de la corteza. Se ha especulado que a través de las conexiones talámicas y cortico-corticales, el hemisferio contralateral intenta contrarrestar los déficits sensoriomotores causados por la muerte celular masiva en el área infartada [8,9,11].

Del mismo modo, se han descrito procesos de diasquisis en pacientes con lesiones unilaterales producto de lesiones cerebrales, en dónde se presenta una mayor activación del hemisferio contralateral después de una lesión focal [6,7]. Particularmente, los modelos con roedores han reportado el remodelamiento dendrítico, y nuevos patrones de conectividad neuronal entre la primera y segunda semana después de una isquemia cerebral [2].

Estudios recientes

En un estudio realizado entre la Universidad del Valle y la Universidad Javeriana Cali en Colombia, mis colegas y yo reportamos en un estudio con ratas, cambios en la inmunoreactividad de NEUN (un marcador histológico para neuronas) en las capas V y VI de la corteza motora contralateral a una lesión isquémica [1].

Asimismo, en un estudio aún no publicado llevado a cabo de mi laboratorio actual en el Universitätsklinikum Essen, Alemania, encontramos la expresión de ARN para Tenascina-C (TnC), una proteína de la matriz extracelular, en el hemisferio contralateral a la lesión isquémica, fenómeno que no se observó en ratones no expuestos a lesión. En este sentido, el hemisferio contralateral está produciendo TnC con un objetivo aún por establecer. Del mismo modo, se ha reportado la existencia de diasquisis talámica, en el mismo hemisferio lesionado, es decir, el daño en la corteza afecta las células talámicas; diasquisis trasncallosa, cuando la lesión de la corteza cerebral afecta células en la corteza contralateral; y la diasquisis cerebelosa, cuando distintos núcleos del cerebelo se ven afectados. En varios casos, la existencia de la diasquisis justifica diversos déficits clínicos como afasias y alteraciones sensoriomotoras.

Técnicas de neuroimagen

Particularmente, mediante SPECT (Tomografía computarizada de emisión monofotónica) se ha reportado atrofia talámica en pacientes con ACV cortical. Del mismo modo, estudios con FMRI (Resonancia Magnética Funcional) en animales y humanos, han reportado una disminución entre la conectividad interhemisférica de áreas motoras después de ACV subcorticales [3.4].

Finalmente, aunque tradicionalmente la diasquisis se ha relacionado con lesiones cerebrales, recientemente se ha sugerido que un fenómeno similar puede ocurrir en desórdenes del desarrollo [5]. Como estos, decenas de procesos más de diasquisis han sido reportados para diferentes enfermedades del SNC, no sin algunas controversias, debido a que la reproducibilidad de las observaciones ha sido limitada. Principalmente, los experimentos que claman la existencia de ciertas alteraciones moleculares o celulares en áreas remotas no han podido ser reproducidos por varios motivos; y en otros casos es llegan a observaciones opuestas [10]. 

Conclusiones

Parece que el estudio de regiones cerebrales aisladas no es un paradigma adecuado o suficiente para entender las enfermedades o lesiones del SNC [7]. El hecho de que una lesión en determinada área cerebral pueda causar cambios en área remotas y funcionalmente conectadas, invita a que se replantee el paradigma de investigación; algo, sin embargo, no fácil de hacer. Cuando en alguna oportunidad expuse mis ideas sobre la diasquisis a un auditorio lleno de investigadores doctorales y estudiantes de maestría, indicando que en nuestros modelos de lesión focal en ratones, el hemisferio contralateral no puede ser tomado como cerebro control, porque éste también se ve afectado por la lesión, genere gran controversia y rechazo.

El problema no fueron razones conceptuales o de fondo, sino que, por lo general, a los científicos no les gusta que les señalen que lo que han hecho durante años es una aproximación inadecuada. “Así lo hemos hecho siempre aquí, no podemos cambiar el modelo”, decían algunos. Pero insisto, el cerebro de un ratón lesionado focalmente, no es igual al de un ratón en perfectas condiciones de salud. Un viejo fenómeno, acuñado por un científico ruso a principios del siglo XX, podría ser la clave para construir un nuevo paradigma en la investigación biomédica; uno que haga uso efectivo de los recientes descubrimientos sobre la conectividad cerebral (véase artículo), y nos muestra la intricada y compleja naturaleza de las enfermedades del SNC.

Referencias bibliográficas

  1. Arango-Dávila, C. A., Muñoz-Ospina, B. E., Manrique-Castaño, D., Potes, L., & Umbarila-Prieto, J. (2016). Assessment transcallosal Diaschisis in a model of focal cerebral ischemia in rats. Colombia Médica, 47(2), 87–93.
  2. Benowitz, L. I., & Carmichael, S. T. (2010). Promoting axonal rewiring to improve outcome after stroke. Neurobiology of Disease, 37(2), 259–66. doi:10.1016/j.nbd.2009.11.009
  3. Carrera, E., & Tononi, G. (2014). Diaschisis: Past, present, future. Brain, 137(9), 2408–2422. http://doi.org/10.1093/brain/awu101
  4. González-Aguado, E., Martí-Fábregas, J., & Martí-vilalta, J. (2000). El fenómeno de diasquisis en la enfermedad vascular cerebral. Revista de Neurología, 30(10), 941–945.
  5. Ishii, K., Kubo, K., Endo, T., Yoshida, K., Benner, S., Ito, Y., Aizawa, H., … &, Nakajima K (2015) Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits. Journal of Neuroscience, 35, 12432–12445.
  6. Rossini, P.M., Calautti, C., Pauri, F., Baron, J.C. (2003). Post-stroke plastic reorganization in the adult brain. The Lancet Neurology, 2, 493-502.
  7. Sare, R. M. (2016). Diaschisis: An Old Concept Brought to New Life. Journal of Neuroscience, 36(4), 1051–1052. http://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4014-15.2016
  8. Sicard, K.M., Henninger, N., Fischer, M., Duong, T.Q., & Ferris, C.F. (2006). Differential recovery of multimodal MRI and behavior after transient focal ceberal ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab, 26, 1451-1462.
  9. Stroemer, R. P., Kent, T. a, & Hulsebosch, C. E. (1995). Neocortical neural sprouting, synaptogenesis, and behavioral recovery after neocortical infarction in rats. Stroke; a Journal of Cerebral Circulation, 26(11), 2135–44.
  10. Wieloch, T., & Nikolich, K. (2006). Mechanisms of neural plasticity following brain injury. Current Opinion in Neurobiology, 16(3), 258–64. doi:10.1016/j.conb.2006.05.011
  11. Yan, J., Greer, J.M., & McCombe, P.A. (2012). Prolonged elevation of cytokine levels after human acute ischaemic stroke with evidence of individual variability. J Neuroimmunol, 246, 78 – 84.

2 comentarios de “La diasquisis: un nuevo paradigma para la Neuropatología

  1. Marcela Battaglia dice:

    Excelente artículo que nos propone pensar a los rehabilitadores como reactivar las zonas de penumbra. Sin duda el De.Carlo Perfetti ha sido y es un visionario en el desarrollo de su teoría neurocognitivos y la intervención desde los ejercicios activando procesos cogntivos para mejorar la recuperación del movimiento. Todo mi reconocimiento al Dr. Perfetti y al Centro Studi di Riabilitazione Neurocognitiva, Villa Miari Santoral, Vicenza, Italia. Dzze Panté, Rizzello, Zernitz.

    • Daniel Manrique dice:

      Muchas gracias por tu comentario Marcela. Es una tarea en progreso….Pensar cómo las areas exofcolaes pueden contribuir a la recuperación neurológica.

      Saludos

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