PAPEL DE LA PROTEINA TAU EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Introducción

La demencia es un síndrome de naturaleza generalmente crónica o progresiva, caracterizada por un deterioro en las funciones cognitivas más allá de lo que se podría atribuir como consecuencia del envejecimiento normal.

La enfermedad de Alzheimer representa abarca un 70% de los casos conocidos de demencia [4]. Esta enfermedad se caracteriza por una pérdida de la memoria, disminución de la capacidad de realizar tareas rutinarias, desorientación, dificultad de aprendizaje, cambios de personalidad y pérdidas en las habilidades del lenguaje, entre otras.


Prevalencia

Según un estudio publicado por la FAE (Fundación Alzheimer España) con datos proporcionados por la Organización Mundial de la Salud, la prevalencia de esta enfermedad – número de nuevos casos en un año – se multiplica por dos cada 5 años, alcanzando un 20% de la población en edades superiores a los 80 años.

Estos datos reflejan que 1 de cada 4 personas en avanzada edad podría padecer esta enfermedad, lo que equivaldría a cerca del 0.5% de la población mundial. Es por ello por lo que la OMS, en una publicación realizada en 2012, declaró la demencia como un caso de prioridad en la salud pública [2].

¿Soluciones?

Aun dada la gravedad de esta enfermedad, y de los esfuerzos de la comunidad científica, el Alzheimer continúa siendo uno de los mayores enigmas que quedan por resolver.

No obstante, los avances en investigación en los últimos 15 años están aproximando a la comunidad científica a vislumbrar una posible solución.

La clave se encuentra en el estudio de las lesiones más importantes que presenta el cerebro de los enfermos, entre las que destacan las acumulaciones intraneuronales de estructuras proteicas, denominadas filamentos pares helicoidales, y los depósitos amiloideos entre las neuronas, también llamadas placas seniles.

Estas primeras acumulaciones se componen por la proteína Tau que se agrega en el cuerpo de la neurona formando ovillos neurofibrilares, mientras que las placas seniles se componen por la proteína beta amiloide [1].

Se ha observado en diversos estudios que existe una correlación entre la presencia de los filamentos helicoidales en los ovillos neurofibrilares y el desarrollo de la demencia, mientras que la sola presencia de amiloide beta no parece, en un principio, producir esta patología.


Pero realmente, ¿qué es la proteína TAU?

Las neuronas, como cualquier célula del organismo, poseen un citoesqueleto encargado del movimiento de orgánulos entre diferentes regiones de la célula. Este se compone por microtúbulos de tubulina, neurofilamentos de protofibrillas y microfilamentos de actina, todo ello conforma un entramado de tubos que permiten el transporte de nutrientes y de orgánulos a los largo de la neurona.

Estos microtubulos conforman la unidad principal del citoesqueleto y se ayudan por proteínas asociadas que estabilizan y regulan la función del citoesqueleto. Conocidas con el nombre de MAP (del inglés, Microtubule Associated Protein) estas proteínas se encargan de controlar la polimerización y despolimerización de los filamentos de actina, así como su organización espacial [3].

Entre estas destacan la familia de proteínas Tau, polímeros que cumplen la función  de estabilización de la polaridad neuronal así como el transporte intraneuronal. En un estado fisiológico normal, la proteína Tau se une a proteínas de tubulina participando así en la formación y estabilización de estos microtúbulos.

Desde un punto de vista genético, la proteína Tau humana se localiza en el cromosoma 17, produciendo un ARN mensajero cuya combinación de exones – regiones del gen que codifican para formar las proteínas – 2, 3 y 6 por medio de procesos de corte y empalme alternativos, producen 6 variantes de la proteína o también denominados “isoformas”.

Posteriormente serán estas isoformas de la proteína las que generen las estructuras aberrantes y en definitivas sean precursoras de la neurodegeneración característica de la enfermedad.

¿Cómo realiza Tau sus funciones?

Para que Tau lleve a cabo sus funciones de regulación de la estabilidad del citoesqueleto y por ende de la morfología del axón neuronal, se produce un equilibrio entre procesos de fosforilación – añadir grupos fosfato – y desfosforilación de dicha proteína.

En el citoplasma celular, la proteína Tau se encuentra normalmente fosforilada en aminoácidos específicos, es decir, posee grupos fosfato unidos a ella, los cuales son imprescindibles en la regulación de las funciones de la proteína [5].

Desarrollo de la enfermedad

Durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, Tau comienza a fosforilarse de manera masiva, albergando en lugar de tres grupos fosfato por proteína, nueve o incluso más. Este fenómeno tiene como resultado una hiperfosforilación de la proteína que conlleva a una alteración del armazón del citoesqueleto, alterando consigo la forma neuronal.

En vista de que la forma de una neurona determina las conexiones o sinapsis que esta posee, esta alteración comporta la pérdida de numerosas conexiones neuronales.

Sumado a ello, se produce una agregación de proteína Tau aberrante en regiones intracelulares dando lugar a ovillos neurofibrilares provocando una degeneración neuronal progresiva, siendo la concentración de estos ovillos intracelulares es proporcional a la severidad de la enfermedad [6].

De esta manera, la perdida en la actividad neuronal podría deberse no solo a la muerte neuronal asociada a esta alteración del citoesqueleto sino también a una hipofunción que conlleva el proceso neurodegenerativo.

Grado de fosforilación

El grado de fosforilación de las proteínas depende de las actividades de las enzimas fosforilantes, encargadas de añadir estos grupos fosfatos, conocidas como quinasas, y también de las desfosforilantes que eliminan estos residuos fosfato, las fosfatasas.

Hasta el presente, se desconocen de manera precisa los mecanismos de fosforilación de Tau y el papel patológico de las quinasas involucradas en el proceso de hiperfosforilación.

No obstante, diversos estudios están enfocados a conocer el papel que cumplen diversas cinasas en concreto como la Glucógeno Sintasa 3β (GSK3β) principal responsable de la fosforilación aberrante de Tau [8].

Otros factores

Pese a que las investigaciones orientadas al estudio etiológico de esta enfermedad se centran en los dos principales rasgos histopatológicos (Tau hiperfosforilada y placas de A-beta) se contemplan el efecto que tienen otros procesos sobre la enfermedad.

Entre ellos cabe destacar el efecto nocivo del estrés oxidativo sobre el tejido neuronal. Este fenómeno, por medio de la producción de radicales de oxigeno generados como resultado del metabolismo aerobio del organismo, lleva a cabo la oxidación de lípidos, proteínas, hidratos de carbono e incluso del material genético, lo que provoca en su conjunto una neurodegeneración atípica.


Nuevos tratamientos enfocados a la proteína Tau

Muchos de los tratamientos actuales contra el Alzheimer tienen como objetivo actuar contra el péptido beta amiloide, considerado junto con Tau, causantes de la enfermedad.

Por ello, investigadores de Gladstone Institute of Neurological Disease y del Departamento de Neurología de la Universidad de California han observado como reducciones endógenas de los niveles de Tau, previenen las crisis y los déficits neuronales asociados a esta neuropatología.

Por medio de investigación con ratones transgénicos con la enfermedad de Alzheimer, se ha observado que una reducción de la proteína Tau, previene la muerte prematura neuronal [7].


Referencias bibliográficas

  1. Alonso, A. (1997) Proteínas anormales en la enfermedad de Alzheimer. Revista de Divulgación Científica y Tecnológica de la Asociación Ciencia Hoy. Vol. 7. No. 41.
  2. http://www.alzfae.org/fundacion/151/frecuencia-alzheimer
  3. De la Fuente-Rocha, J. (2017) Taupathy in Alzheimer’s disease. Medicina Interna de México. 33(4): 515-521
  4. « Dementia: a Public health Priority ». WHO 2012
  5. García, T., Jay, D. (2002) Phosphorylation of Tau and Alzheimer’s Disease. Gaceta Médica de México. Vol. 140, No. 3.
  6. Hooper, C., Killick, R., Lovestone, S. (2008). The GSK3 hypothesis of Alzheimer’s disease. Journal of Neurochemistry. 104(6) 1433-1439.
  7. Roberson ED, Scearce-Levie K, Palop JJ, Yan F, Cheng IH, Wu T, et al. (2007) La reducción de la proteína Tau podría mejorar el tratamiento contra el Alzheimer. Revista de Neurología. 316: 750-754.
  8. Rommy von Bernhardi, M. (2005). Mecanismos neurobiológicos de la enfermedad de Alzheimer. Revista chilena de neuro-psiquiatría. 43(2): 123-132.

Alejandro Casas

Biólogo especializado en Neurociencia

0 comentarios

Dejar un comentario

¿Quieres unirte a la conversación?
Siéntete libre de contribuir

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *