¿Placas amiloides y análisis de sangre para diagnosticar Alzheimer?

¿Las proteínas β- amiloides como medio para diagnosticar el Alzheimer?

Dificultades en la coordinación y el aprendizaje, cambios leves de pérdida de memoria y una menor energía constituyen, entre otros muchos, los síntomas que cada año sufren casi 30 millones de personas en todo el mundo. Una enfermedad neurodegenerativa aparentemente irreversible que comienza con brechas en la memoria y culmina con la incapacidad total de autonomía.

Amiloides, ¿biomarcadores clásicos?

Los biomarcadores clásicos de esta enfermedad se basan en las fibrillas intracelulares Tau. Moléculas que contribuyen al desorden de la comunicación dentro de la neurona, así como las placas seniles ubicadas entre células nerviosas, compuestas principalmente por una proteína denominada β-amilode, que se acumula a medida que progresa la enfermedad. Décadas antes de que se manifiesten las pérdidas de memoria y la confusión propias de esta enfermedad, los cerebros de los afectados se ven impregnados por las proteínas β-amiloides que contribuyen al desarrollo de la enfermedad. La detección de estas placas puede ser vista como una de las posibles maneras de diagnóstico precoz, permitiendo la imposición de un tratamiento más temprano y más eficaz que actúe en las primeras etapas del desarrollo patológico. [10] 

¿Qué se sabe actulmente sobre β- amiloides?

Actualmente los únicos métodos viables para la detección de β-amilode se basan en el empleo de la tomografía por emisión de positrones (del inglés, PET), técnica cara y que no está ampliamente disponible en la actualidad, o bien mediante punción lumbar, método altamente invasivo y que requiere de un procedimiento médico muy especializado. Para superar estos obstáculos, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis se propusieron encontrar una solución, sugieren que las diferentes concentraciones de β-amilode en sangre tienen el suficiente potencial para ayudar a identificar a personas con niveles patológicos de esta proteína en sus cerebros, o LCR, y que tienen una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad. De esta forma, mediante un simple análisis de sangre, profesionales de la salud podrían identificar a pacientes en fases iniciales o en riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. [1,9,11]

Los pétidos de β- amiloides

Se trata de un péptido de 36 a 43 aminoácidos que deriva de una proteína de mayor tamaño denominado proteína precursora amiloide (del inglés, APP). El gen que codifica para la APP se localiza en el cromosoma 21, gen formado por 18 exones que generan 8 isoformas distintas de la proteína con diferente longitud y tamaño. Este precursor APP procede a su vez de la escisión de un proteoglicano denominado PDMBP, secretado en grandes cantidades por las plaquetas con el fin de inhibir la endocitosis de lipoproteínas de baja densidad en los macrófagos. Los procesos enzimáticos responsables del metabolismo de APP, para llegar a originar el péptido Aβ, se han ido esclareciendo con los años y las numerosas investigaciones.

¿Cómo esciende?

APP es escindida secuencialmente por dos proteínas con actividad proteasa que están ancladas a la membrana (β y γ secretasas) dando como resultado un péptido insoluble. El corte producido por γ secretasa es impreciso y esto ocasiona una heterogeneidad en uno de los extremos de los péptidos resultantes, dando lugar a diferentes especies de Aβ debido a la diferente longitud que poseen. Aquellos que poseen 40 aminoácidos son los más abundantes de las subunidades generadas (Aβ40), seguidos por aquellos que poseen 42 aminoácidos (Aβ42). La forma ligeramente más alargada de este último subtipo, unido a su carácter más hidrofóbico, es lo que le otorga un mayos propiedad para depositarse en el cerebro y generar las tan dañinas placas seniles. [3] A pesar del papel aparentemente negativo, este péptido β-amiloide en estado fisiológico participa de una forma que aún no ha sido explicada con exactitud en funciones como: la estimulación de la proliferación celular, promueve la adhesión celular y protege neuronas contra el daño oxidativo, en ciertas concentraciones puede actuar como factor neuroprotector y es además un regulador fisiológico de la función de canales iónicos en las neuronas como calcio y potasio con el fin de regular la transmisión sináptica.[7] 

Placas seniles

Para que se lleve a cabo la formación de las placas seniles o neuríticas, además de los péptidos β-amiloides se emplea una estructura denominada apolipoproteína E (ApoE). Este polipéptido se une firmemente a Aβ, lo que favorece la formación de las fibras amiloides. Los depósitos amiloides aparecen ampliamente distribuidos en la materia gris cortical formando gránulos difusos, estos acúmulos parecen lesionar progresivamente las neuronas, en particular las implicadas en las funciones intelectuales desencadenándose así la progresiva muerte neuronal. Tal es la gravedad de estas placas, que ha focalizado la atención de los investigadores como diana para las terapias farmacologías, tratando de reducir o incluso revertir estos fenómenos. [6]

AΒ en sangre

Actualmente, la única manera de diagnosticar de manera precisa la enfermedad de Alzheimer lamentablemente es a través de autopsia cerebral, sin embargo en pacientes vivos existen diversos recursos para poder diagnosticarla en estadios avanzados. Partiendo de la historia clínica del paciente en donde se conocen sus síntomas y características comportamentales, se evalúa la capacidad de recordar acontecimientos, así como la orientación o la realización de hábitos diarios. Por otro lado se añaden a estas pruebas, exámenes físicos basados en análisis de sangre. En ellos se buscan anomalías en los rangos generales de estudios sanguíneos y también encaminado a la determinación de proteínas anómalas resultado de un proceso neurodegenerativo. Diversos experimentos se han centrado en el análisis de los residuos de Aβ42 y Aβ40 en plasma con el fin de poder realizar un diagnóstico temprano y monitoreo del proceso de la enfermedad con el objeto de aplicar tratamientos más efectivos. En estos estudios de cohorte prospectivo por medio del análisis de sangre realizado de manera repetida, revelan como niveles decrecientes de Aβ42 en plasma y de igual manera una reducción en la relación Aβ42/ Aβ40 se corresponden con un deterioro cognitivo. Estos niveles decrecientes reflejan un mayor acumulo en el cerebro, reflejando un estado de formación de placas seniles de la enfermedad. Sumado a todo ello, los profesionales sanitarios pueden emplear exploraciones cerebrales por medio de resonancias magnéticas para descartar otras etiologías de la demencia como tumores o lesiones cerebrovasculares. [2] 

El futuro de las terapias farmacológicas

La aparición de las placas seniles basadas en cúmulos de péptidos a beta componen el rasgo patológico más asociado con la enfermedad de Alzheimer. Por ello, disminuir o incluso eliminar las cantidades del péptido a beta es la estrategia a seguir en la búsqueda de tratamientos farmacológicos. Este péptido se encuentra en el organismo de manera fisiológica por lo que su presencia no se tiene porque correlacionar con niveles patológicos. En el momento en que a beta sufra una serie de cambios conformacionales y unos plegamientos anormales, se produce la acumulación en el cerebro que causa neurotoxicidad. Por lo que la determinación en sangre o LCR de estas formas anormales de la proteína A beta (AB40 y Ab42) por encima de un rango crítico, se consideraría como nivel patológico inicial de la enfermedad de Alzheimer.

Inhibidores de la agregación de Aβ

En vista de ello, la búsqueda de terapias farmacológicas se centran en el empleo de inhibidores de la agregación de Aβ. Entre ellos, numerosas investigaciones in vitro han empleado inhibidores sintéticos basados en D-amino estereoisómeros de Aβ para generar péptidos más resistentes a proteasas. Todo ello, con el fin de evitar la producción amiloidogénica de esta proteína. Otra vía posible es la búsqueda de una modificación estructural de Aβ en una fase previa a su agregación. Este último campo, es sin duda, un área muy prometedora en la búsqueda de terapias para el tratamiento de esta neuropatología. [3] 

Referencias bibliográficas

1. Barba, R. (2006). El nivel de dos proteínas en sangre indican riesgo de padecer Alzheimer. El Mundo.
2. Bibl, M. et al. (2012). Neurochemical biomarkers in Alzheimer’s disease and related disorders. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 5(6):335-348.
3. Estrada Rodriguez, AE., Zomosa Signoret VC. (2017) Papel de la agregación del péptido β-amilode en la enfermedad de Alzheimer. Revista de educación bioquímica. 36(1):2-11
4. Gra Memendez, S., Padrón Pérez, M., Llibre Rodriguez, JJ. (2002). Péptido β-amilode, proteína Tau y enfermedad de Alzheimer. Revista Cubana Biomédica. 21(4):253-261
5. Gu, L., Guo, Z. (2013). Alzheimer’s Aβ42 and Aβ40 peptides form interlaced amyloid fibrils. Journal of Neurochemistry. 126: 305-311
6. Manzano-León, N., Mas-Oliva, J. (2006). Estrés oxidativo, péptido β-amiloide y enfermedad de Alzheimer. Revista médica de México. Vol. 142. No 3.
7. McDade, E., Bateman, RJ. (2017). Stop Alzheimer’s before it starts. Nature. Vol. 547
8. Oliden, JT. (2015). Proteína TAU y Alzheimer. Alzheimer Universal.
9. Ovod, V. et al. (2017). Amyloid β concentrations and stable isotope labeling kinetics of human plasma specific to central nervous system amyloidosis. Alzheimer’s and Dementia. 13(8):841-849.
10. Williams, DD. (2017) Blood test IDs key Alzheimer’s marker. EurkAlert!