¿Qué es el Síndrome de Angelman?

Introducción

El síndrome de Angelman se define como un trastorno del neurodesarrollo de causa genética heterogénea que conlleva retraso intelectual grave, trastorno motor, falta de desarrollo del habla y conductas características. El cuadro suele verse frecuentemente acompañado de crisis epilépticas y dismorfia craneal y de otras condiciones clínicas de menor ocurrencia [1,2,3,4].

Este síndrome fue bautizado con el nombre de “happy puppet” (marioneta feliz) aludiendo a los movimientos alterados y a la impresión de aparente felicidad que muestran estas personas. Afortunadamente, más tarde se le otorgó su nombre actual que proviene de la primera descripción que realizó el pediatra H. Angelman (1965), el cual presentó tres casos de niños que manifestaban un grave retraso mental, ataxia, incapacidad para hablar y risa fácil, junto con crisis convulsivas y ligeras dismorfias faciales (mentón prominente, boca ancha y microcefalia pelo rubio y ojos azules) [1,2].

Posteriormente, surgieron los primeros hallazgos genéticos para el síndrome de Angelman (SA) cuando el grupo de Magenis (1987) descubrió una deleción en el cromosoma 15q11-13 en dos pacientes con SA. Los estudios que le sucedieron han ido completando el número de mecanismos genéticos que dan lugar a la expresión heterogénea de este síndrome que se estima entre 1/10.000 y 1/40.000 [2,3].


Características

El SA puede ser diagnosticado durante los primeros doce meses de vida si lo tenemos en cuenta a la hora de evaluar, aunque su edad de detección suele ser después del primer año y hasta los 4, cuando sus manifestaciones se hacen más evidentes [1,4].

Una de las propuestas para ayudar a su identificación se basa en datos recogidos de la historia de vida en los primeros meses. El embarazo y el parto son normales con diámetro craneal adecuado y posibles dificultades posteriores para la alimentación. El retraso en el desarrollo es evidente entre los 6 y 12 meses y posteriormente va progresando sin perder habilidades ya adquiridas. Asimismo, no hay alteraciones analíticas del metabolismo, hematología o bioquímicas, ni tampoco en la estructura cerebral, aunque pueda observarse desmilinización o atrofia cortical leve [3,4].

A estas primeras consideraciones se suman una serie de criterios consensuados que tienen como fin unificar y facilitar el diagnóstico del SA. Dichos criterios fueron escogidos en función de su frecuencia de aparición, dando lugar a tres grupos de características clínicas: las detectadas en el 100% de los sujetos, las expresadas en más del 80% de los casos y las que aparecen en el 20-80% de ellos. Basándose en lo anterior, otros autores proponen un cuestionario que recoge las características reportadas más significativas como ayuda a la detección del SA [1,4].

Comunes

El primer grupo lo componen cuatro características que se han observados en todos los casos de SA estudiados y que son un marcado retraso del desarrollo, la incapacidad o muy escasa capacidad de habla, trastorno motriz y conducta típica.

El retraso en el desarrollo se expresa con una disfuncionalidad grave considerado entre moderado y profundo en todos los afectados del SA. La mayoría de ellos carece de habla o ésta se reduce a unas pocas palabras, siendo mayores las habilidades compresivas del lenguaje facilitadas con comandos simples y sistemas alternativos de comunicación, aunque recientes investigaciones muestran individuos con determinadas variaciones genéticas que usan muchas palabras o frases simples.

En tercer lugar el trastorno del movimiento también se da siempre pero puede observarse en formas de graves a leves, desde una ataxia pronunciada y temblores a alteraciones del movimiento menores. A edad muy temprana los hitos psicomotores van retrasándose, sentándose sin apoyo sobre los 12 meses y consiguiendo caminar a una edad media de 4 años (desde los 18m a los 7años) [2,4].

La cuarta característica es la conducta claramente peculiar del SA, por la que parecen personas aparentemente felices, que se ríen fácilmente ante pequeños estímulos o sin motivo alguno y a veces las carcajadas son incongruentes con el estímulo que acontece. Son personas fácilmente excitables, muestran hipermotricidad y conducta de aleteo. Anteriormente se les adjudicaba una capacidad atencional limitada pero un estudio reveló que no había diferencias entre SA y no SA con el mismo nivel de discapacidad intelectual [1,2,4].

Mayoritarias

Las tres condiciones que conforman este grupo son retraso y microcefalia, crisis epilépticas y electroencefalograma (EEG) típico que han sido reportadas en más del 80% de las personas con SA.

Algunos niños alrededor de los dos años presentan un perímetro craneal significativamente por debajo de lo esperado para su desarrollo [1,3,4]. A su vez, la mayoría de los niños con SA padecen crisis epilépticas que se inician antes de los 3 años de edad y en muchos casos coinciden con episodios de fiebre. Las crisis no son controlables mediante fármacos en todos los casos y aunque parece haber una disminución de éstas hacia la adolescencia pueden mantenerse en la edad adulta. Se han descrito gran variedad de crisis: mioclónicas, tónicas, atónicas, tonicoclónicas, parciales complejas, focales, ausencias típicas  y en ocasiones se han reportado estados epilépticos [2,3]. Por último, en relación al EEG típico se han encontrado tres tipos de patrones que pueden presentarse aislados o en diferentes combinaciones. Estos hallazgos del EEG tienen especial valor para el diagnóstico precoz y para apoyar las hipótesis acerca de un posible SA sin examen genético  [2,3,4].

Variables

Además de las anteriores existen una serie de características que pueden manifestarse en las personas con SA y que son consideradas como asociadas al síndrome. Todas ellas pueden utilizarse para ayudar a concretar el diagnóstico pero su ausencia no es, en ningún caso, determinante para descartarlo [1,3,4].

Algunas de estas características son: surco occipital o aplanamiento del mismo; lengua y mandíbula prominentes; boca ancha y dientes separados; babeo frecuente y conducta de masticación excesiva; estrabismo e hipopigmentación de piel y ojos; hiperactividad de los reflejos tendinosos en las extremidades inferiores, tobillos en posición valga y brazos flexionados y elevados al andar; hipersensibilidad al calor; trastornos del sueño, en los ciclos de sueño vigilia y baja necesidad de dormir; fascinación por el agua o los objetos rugosos; obesidad y escoliosis en edad adulta [1,2,3,4

Como vemos existe una alta heterogeneidad de posibles combinaciones de características clínicas dentro de este síndrome, la cual, es debida a las diferencias a nivel genético que están relacionadas con la manifestación del SA. Por ello los autores de esta clasificación aconsejan realizar un estudio genético si se observa que los pacientes cumplen las primeras consideraciones junto con las características comunes y las mayoritarias [4].


Genética

El síndrome de Angelman está relacionado con la pérdida o alteraciones en las funciones del gen UBE3A perteneciente al cromosoma 15, concretamente en 15q11-q13. Actualmente se han descubierto distintos mecanismos por los cuales puede producirse dicho cambio genético y por lo tanto manifestarse la enfermedad mediante sus rasgos físicos, cognitivos y  conductuales. [1,2,3,4] Los mecanismos genéticos que la originan son:

Deleción de 15q11-q13 de origen materno

Se refiere a una pérdida de ese fragmento de ADN. En alrededor del 75% de casos. Se ha observado en ellos una incidencia mayor de convulsiones, incapacidad para hablar,trastornos motores, microcefalia e hipopigmentación. [2,3,4]

Disomía uniparental de 15q-11-q13 de origen paterno y defecto de impronta

En ambos existe ausencia de la copia materna del cromosoma 15 por lo que se expresan dos copias del padre, la primera porque las hereda las dos del padre y en la segunda porque aunque hereda la de la madre se expresa la del padre. Alrededor del 3% de los casos de SA se deben a la disomía y entre el 3 y el 5% de ellos al defecto de impronta. Ambos grupos muestran tienen mayor nivel de funcionalidad que el grupo de deleción.  Tienen mejor desarrollo en general tanto del crecimiento, como psicomotor o del habla (llegando a usar 50-60 palabras y oraciones simples en algunos casos) y menor prevalencia de convulsiones [2,3,4].

Mutación del gen UBE3A

Esta condición aparece en el 10% de personas con SA, las cuales manifiestan un número de características clínicas que se situaría entre los dos grupos anteriores en cuanto al grado de afectación. Expresan mayor prevalencia de convulsiones y de microcefalia que los grupos de impronta y disomía, pero tienen mejor desempeño a nivel motor y comunicativo que los de deleción. También se les asocia más posibilidades de obesidad en la edad adulta [2].

Causa desconocida

Existe un 10% de pacientes con características clínicas de SA pero que no han sido relacionados genéticamente en el cromosoma 15. Es importante en este grupo determinar el diagnóstico diferencial con otros trastornos como por ejemplo el síndrome de Rett y el de Lennox-Gastaut, entre otros [2,4].


Referencias bibliográficas

  1. Artigas-Pallarés J, Brun-Gasca C, Gabau-Vila E,  Guitart-Feliubadaló M, Camprubí-Sánchez C. (2005) Aspectos médicos y conductuales del síndrome de Angelman. Rev Neurol 41: 649-56
  2. Clayton-Smith J and  Laan L. (2003) Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects. J Med Genet 40:87–95
  3. Muñoz-Cabello B, Rufo-Campos M, Madruga-Garrido M, Blanco-Martínez B, Ruiz-Del Portal L, Candau Fernández-Mensaque R. (2008) Crisis epilépticas en el síndrome de Angelman. Rev Neurol 47: 113-8
  4. Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J,  Knoll JH et al. (2006) Angelman Syndrome 2005: Updated Consensus for Diagnostic Criteria. Am J Med Genet 140A: 413–418
Leticia Ramos Blázquez

Leticia Ramos Blázquez

Neuropsicóloga.

0 comentarios

Dejar un comentario

¿Quieres unirte a la conversación?
Siéntete libre de contribuir

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *