¿Qué es el Síndrome de Rett?

Introducción

El Síndrome de Rett (SR) fue descrito por primera vez en 1966 por Andreas Rett, pero no fue reconocido internacionalmente como trastorno hasta el 1983 de la mano del Dr. Bengt Hagberg [1,2,6,7,8,9,10), y sus características clínicas no quedaron definidas hasta el 1988 [2]. El SR está considerado como un trastorno grave del neurodesarrollo con base genética, y caracterizado por un proceso neurodegenerativo progresivo que se manifiesta por una evolución inicial normal, seguida de un cuadro clínico característico con retraso en el desarrollo psicomotor, alteraciones en la comunicación y movimientos estereotipados, entre otros signos [1,3,6,7,10]. Este síndrome afecta de forma casi exclusiva al sexo femenino [3,5] y es considerado como la segunda causa más común de discapacidad intelectual grave en niñas [1,3,8]. Se estima que su incidencia es de 1/10.000-15.000 niñas nacidas vivas [1,3,7,8,10]. 

Causas

En 1999, se descubrió que la principal causa de la mayoría de casos de SR era debidos a una mutación de herencia dominante, en la región que codifica el gen MECP2 situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) [1,3,5,6,7,8,10], por eso no suele presentarse en varones, ya que la presencia de esa alteración suele producir mortalidad en el feto o bien al poco tiempo de nacer [5,8] Este tipo de mutaciones suelen ser de novo o esporádicas [1,3,5,8] se ha observado que el riesgo de tener otra hija con SR es muy bajo, aproximadamente del 1% [1].

La función del gen MECP2 es codificar la proteína MeCP2, la cual se encarga de regular el funcionamiento de otros genes, silenciando a los que deben dejar de funcionar o activando a otros, para conseguir un buen desarrollo cerebral [1,8]. En las personas con SR este gen no funciona correctamente y produce cantidades insuficientes de la proteína MeCP2. Por ello, los genes que deberían silenciarse permanecen activos en etapas inadecuadas produciendo alteraciones en el desarrollo neurológico. En el síndrome de Rett se observa heterogeneidad fenotípica entre los diferentes casos, este hecho podría ser explicado por el patrón de inactivación del cromosoma X o bien por la presencia de otros genes implicados [1,3,5,8]. En diferentes estudios se han identificado mutaciones en el gen CDKL5 situado en el cromosoma X, en el gen FOXG1 i en el gen NTNG1 ubicado en el brazo corto del cromosoma 1 [3,8]. Los cuales están relacionados con las formas atípicas del SR. 

Características clínicas

La sintomatología presente en el síndrome de Rett puede ser variable y de intensidad diferente en cada persona afectada. Pero en general, se caracteriza por un desarrollo normal hasta los 6-18 meses de edad y por los siguientes signos y síntomas:

• Alteraciones psicomotoras: El desarrollo psicomotor es aparentemente normal hasta los 6-18 meses de vida después empieza a aparecer la regresión motora, dificultades en la marcha, esta se vuelve más rígida, espasticidad, marcha atáxica hasta llegar a la perdida total de la deambulación [3,6,7,8,9,10]. Se observan dificultades en la motricidad fina y gruesa [7]
• Desaceleración del perímetro craneal: Se produce una desaceleración del perímetro cefálico, que fue normal al nacer y puede evolucionar en una microcefalia [1,3,6,7,8]. Suele ocurrir entre los 4 y los 6 meses de edad, en la mayoría de los casos
• Déficits en el desarrollo intelectual: en la mitad de los casos de SR suele haber una discapacidad intelectual grave [8,9], pero como con el resto de síntomas, esta suele darse de forma progresiva, cosa que atrasa el diagnostico[8].
• Perdida de movimientos propositivos ya adquiridos y aparición de movimientos estereotipados: Entre los 8 meses y los 4 años se da la pérdida progresiva del uso propositivo de las manos, como la pinza, la habilidad para sostener objetos y utilizarlos [7,8]. Seguidamente a esa pérdida, se da la aparición de movimientos estereotipados y repetitivos, como movimientos de golpeteo, de lavado, de retorcimiento y tendencia a llevar las manos a la boca [1,3,6,7,8,9,10], estos movimientos suelen ser mas frecuentes de forma asimétrica, es decir, que cada mano realiza un movimiento diferente [9]. También se ha observado dispraxia, movimientos estereotipados del tronco, la cabeza, las extremidades inferiores, como hacer movimientos en circulo con la cabeza y los ojos, elevar las piernas de forma intermitente, caminar de puntas, balanceo corporal [9].

Movimientos estereotipados

Normalmente, cada niña tiende a tener los mismos movimientos estereotipados durante toda su vida, aunque estos disminuyen, se simplifican o se ralentizan con el paso de los años.

• Crisis epilépticas: Suelen aparecer en el 80% de los casos y alrededor d los 4 años de edad, entre los 7 y los 12 años es cuando se producen el máximo número de ellas, ya que después suelen tener tendencia a reducirse[3,6,8]
• Dificultades de comunicación verbal y no verbal: perdida de las habilidades adquiridas de comunicación e interacción social, así como del lenguaje oral[3,6,7,8], pero con preservación del contacto y la comunicación ocular [9], incluso en exceso ya que algunas niñas presentan lo que se llama “imantación ocular”, es decir que si miramos fijamente a una niña con SR esta no solo mantiene la mirada sino que acerca su cara hasta llegar, en ocasiones, a rozar la nuestra [6]
• Problemas respiratorios: pueden aparecer episodios de hiperventilación que se acentúan en situaciones de estrés y suelen presentarse cuando están despiertas, se dan en el 30% de los casos y con una edad de aparición situada entre los 3 y los 7 años. [1,3,6].
• Trastornos tróficos: Se observa una precoz hipotrofia en los dedos de las manos y de los pies y aparición de trastornos vasomotores periféricos [3,6]
• Bruxismo: suele estar presente en la mayoría de los casos y se produce durante la vigilia y durante el sueño cesa [9]
• Alteraciones emocionales y conductuales: conductas autolesivas, ansiedad, bajo estado de ánimo [1]

Fases del Síndrome de Rett

Haghberg y Wilt-Engerstrom propusieron en 1986 que en el SR se podían diferenciar varias fases o etapas, de menor a mayor progresión de la enfermedad y que tienen unas características clínicas diferenciadas.

Etapa 1 o de estancamiento de inicio temprano

Suele iniciarse entre los 5-18 meses de edad. Se caracteriza por un enlentecimiento del desarrollo psicomotor que se manifiesta con dificultades en el gateo y su consiguiente substitución por un movimiento de arrastre sentado, la desaceleración craneal, un patrón leve de desarrollo disociado. Puede aparecer hipotonía y pérdida del interés en los juegos y se produce el estancamiento del proceso comunicativo [1,3,6,7,10]. Esta etapa suele tener una duración de entre varias semanas o meses [1,3,8]

Etapa 2 o de regresión rápida del desarrollo

Se da entre los 1-4 años de edad y se observan las siguientes características clínicas: pérdida de las habilidades adquiridas, tanto manuales, psicomotoras como comunicativas, es decir, pérdida del uso voluntario y propositivo de las manos (señalar, coger objetos,etc.) y regresión en la deambulación y perdida de la capacidad comunicativa, sobretodo el lenguaje oral, pero con preservación del contacto visual siendo este la única vía de comunicación conservada; aparición de los movimientos estereotipados en extremidades superiores, sobretodo en las manos; dificultades respiratorias; alteraciones en el patrón normal del sueño; y presencia de crisis epilépticas en el 25% de las niñas con SR [1,3,7,10] Su duración puede ser desde semanas a meses [1,7,8,10], con un máximo de 1 año [1].

Etapa 3 o periodo pseudoestacionario

El inicio de esta fase ocurre cunado finaliza la etapa anterior, con lo cual la edad de inicio puede situarse entre los 2 y los 10 años [1,3,10]. Se caracteriza por ser una etapa de estabilización, aunque aparente, en la que existe una remisión parcial de las características observadas en la etapa 2. Se observa cierta mejoría en el aspecto comunicativo, ya que, pronuncian algunas palabras que habían perdido en el anterior fase pero no se logra saber si tiene algún propósito o no, y también se observa cierta mejora en la deambulación, aunque los problemas respiratorios, las estereotipias manuales y las crisis epilépticas suele ser frecuentes en esta etapa [1,3,6,10]. Esta etapa de estabilización aparente puede durar desde varios meses a varios años [1,7,10].

Etapa 4 o de deterioro motor tardío

Suele empezar después de los 10 años de edad o bien cuando han perdido la deambulación completamente o no la han adquirido [1,3]. En esta etapa se observa la perdida de la capacidad motora, rigidez, distonía, atrofia muscular marcada, temblor en los miembros superiores en la mayoría de casos, aparición de escoliosis marcada y de los trastornos tróficos, una perdida de la capacidad tanto expresiva como comprensiva del lenguaje y discapacidad intelectual grave. Además se puede constatar una reducción o desaparición de las crisis epilépticas, las dificultades respiratorias y las conductas estereotípicas [3,7,10]. Su duración suele de años a décadas [1,3] 

Tipos

En el Síndrome de Rett podemos diferenciar dos formas clínicas, la forma clásico o típica y las formas atípicas. La forma clásica se da entre el 75-80% de los casos [3,8] y se caracteriza siguiendo las etapas que hemos descrito anteriormente. Y en las formas atípicas suelen aparecer más tarde las estereotipias, la edad en la que se adquiere o se pierde la deambulación es más tarde, así como la edad en la que se realiza el diagnóstico [5].

Forma átipica

Hagberg y cols describieron cinco variantes de la forma atípica del SR [3,4,5,6,8,10]:

• Forma con epilepsia precoz: suelen aparecer los síntomas antes de los 6 meses de edad y se caracterizan por la aparición inicial de crisis epilépticas [3,5,10].
• Congénita: las alteraciones psicomotoras están presentes desde el nacimiento o desde los primeros meses de vida, es decir, no hay un periodo de normalidad aparente [3,5,10].
• Forma “frustre”: los signos y síntomas suelen aparecer de forma tardía e incompleta entre primer y el tercer año de vida, pero no cumplen criterios de SR hasta llegar a la pubertad. Se caracteriza por la conservación parcial del uso de las manos y con mínimas estereotipias, leve desaceleración craneal y mayor preservación del lenguaje [3,5,8,10].

Forma más frecuente

Suele ser la forma atípica más frecuente [3,5], entre un 10-15% de los casos son de esta variante [3].

• Forma de regresión tardía: La regresión del desarrollo psicomotor suele aparecer más tarde, a partir de los 4 años [5]. Esta variante cursa con una discapacidad mental grave e inespecífica durante la infancia y no es de los 10 a los 15 años de edad cuando van apareciendo los síntomas y signos característicos del SR [3,8].
• Forma con lenguaje conservado: En esta caso las habilidades comunicativas y el lenguaje están más preservados que en el SR clásico. Pueden expresar palabras y oraciones pero sin un significado, con ecolalias y repeticiones, además presentan muchas dificultades en la pragmática del lenguaje [3,10].

Referencias bibliográficas

1. Blanco N.M, Manresa V.S, Mesch G.J, Melgarejo M.J. Síndrome de Rett: Criterios diagnósticos. Rev de Posgrado de la Iva Cátedra de Medicina. Nº153. 2006.
2. Borges-González S, Rodríguez-Perrett N, Ferrando-Pollak M. Síndrome de Rett: descripción clínica y diagnostico diferencial. Rev Neurol 2002; 34 (7): 698-699.
3. Gener B, Martinez-Gonzalez M.J. Síndrome de Rett. Rev Esp Pediatr 2009; 65 (1):42-47.
4. Hagberg B, Skejeldal OH. Rett variants: a suggested model for inclusión criteria. Pediatr Neurol. 1994 Jul; 11 (1): 5-11.
5. Monros E, Amstrong J, Aibar E, Poo P, Canós I, Pineda M. Síndrome Rett en España: Análisis de mutaciones y correlaciones clínicas.
6. Nieta-Barrera M, Nieta-Jimenez M, Siljeström MJ. Fenotipos clínicos del síndrome de Rett clásico. Rev Neurol. 2003;36 (Supl 1):S146-S152.
7. Posadas R, Ríos E, Verganza C, Brenner S.C. Síndrome de Rett: Revisión bibliográfica y presentación de casos [en linea] Valencia, España.
8. Tejada M.I. Síndrome de Rett: actualización diagnóstica clínica y molecular. Rev Neurol 2006 (Supl 1): S55-S59.
9. Temudo T. Discinesia en el síndrome de Rett. Rev Neurol 2005; 40 (Supl 1): S167-S171.
10. Villalba Herrera E.W, Quispe Quelca J. Síndrome de Rett. Rev Act Clin Med. 2014; Vol 46: 2431-2436.