El Síndrome de DiGeorge y la intervención logopédica

El Síndrome de DiGeorge y la intervención logopédica

Introducción

A mediados de 1.960, un pediatra endocrinólogo estadounidense llamado Dr. Angelo DiGeorge descubrió un grupo de características clínicas peculiares comunes a algunos sujetos. Esas peculiaridades eran:

  • Hipoparatiroidismo: bajo nivel de calcio en sangre -hipocalcemia- producido por una hipofunción de las glándulas paratiroides).
  • Hipoplasia: problemas en el sistema inmunológica producidos por el escaso desarrollo o ausencia de la glándula timo).
  • Defectos cardiacos conotruncales: como la tetralogía de Fallot, el arco aórtico interrumpido, los defectos septales ventriculares y los anillos vasculares).
  • Labio deporino y/o fisura palatina. [1]

Historia

En 1.981, A. de la Chapelle encontró el defecto congénito concreto. El 90% de los casos estudiados del Síndrome se produce por microdeleción (monosomía del cromosoma 22q11.2; y el 10% restante se produce por duplicidad o trisomía del cromosoma 22q11).

Poco más de cincuenta años han pasado desde los primeros estudios de este síndrome tan poco conocido y hoy considerado como “enfermedad rara”.

En la actualidad se sabe que es una enfermedad genética relacionada con una deleción en el brazo largo del cromosoma 22, en su banda q11, que forma lo que se denomina síndrome de deleción 22q11.2.

Son alteraciones que aparecen en 1/2000-4000 recién nacidos vivos (hay un porcentaje alto de niños afectados que no sobrevive al primer año de vida).

Los afectados tienen una gran variabilidad en su expresión fenotípica, tanto que hasta el 16% de los portadores de la deleción pueden no presentar clínica y por tanto ser infradiagnosticados.

Aproximadamente el 93% de los pacientes tienen una deleción cromosómica “de novo” sin ningún padre afectado, solo en el 5-7% se hereda de algún progenitor [2]. Los padres afectados algunas veces muestran un fenotipo leve, por lo que numerosos autores hacen hincapié en la necesidad de los estudios parentales [3].


Definición

El síndrome DiGeorge es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria causada por el desarrollo anormal de un grupo de células del cuello durante el crecimiento y diferenciación del feto.

Un grupo de células especializadas que se desarrollan y encuentran en una misma zona (campo), en este caso en la parte posterior del cuello del embrión, pueden emigrar en el crecimiento hacia otras zonas del embrión llegando a desarrollar diferentes órganos y tejidos, que si bien han tenido el mismo origen de creación, los órganos que formarán pueden ser totalmente diferentes e independientes en su función.

La mayoría de los pacientes con síndrome DiGeorge tienen una pequeña supresión en una parte específica del cromosoma número 22 en la posición 22q11.2; por lo que también se denomina a esta dolencia como síndrome de supresión o deleción del cromosoma 22q11.2, síndrome Velo-Cardio-Facial (VCFS/del22q11), Síndrome de Shprintzen, Síndrome de Takao (Conotruncal Anomaly Face síndrome), Síndrome de Cayler

El “campo” o grupo de células del embrión en desarrollo que se encuentra afectado en los pacientes con síndrome de DiGeorge controla el desarrollo de la cara, partes del cerebro, el timo, las glándulas paratiroideas, el corazón y la aorta, de ahí la variabilidad de sus síntomas.

No todos los pacientes muestran la misma afectación de órganos, depende del tamaño de fragmento genético que falte. El tamaño de la deleción en el 85% de los casos suele ser de 3 megabases, aunque se encuentran también deleciones más pequeñas.

El síndrome DiGeorge es un síndrome con herencia autosómica dominante, por lo que una persona que presente la deleción tiene un riesgo del 50% de transmitirlo a su descendencia, sin que se pueda precisar la severidad de las manifestaciones.

Aparentemente, el órgano puede no estar dañado y resultar poco funcional. Se han descrito más de 180 características clínicas físicas, del desarrollo y del comportamiento [1,2] pero no hay pacientes que presenten todas las características, incluso se han descripto pacientes con mínimos signos [3].

El tratamiento para los afectados debe ser individualizado, en función de la edad y de los síntomas, prestando especial atención a posibles problemas cardiovasculares, inmunológicos, de crecimiento, genitourinarios, gástricos, esqueléticos, así como a los problemas de aprendizaje, cognitivos y psiquiátricos.


Síntomas

Dada esta gran variabilidad, no se pueden establecer criterios mayores o menores solo criterios orientadores de sospecha de gran importancia para la detección temprana de este síndrome.

  • Características faciales definidas: cara alargada, hendiduras palpebrales estrechas con capuchón periorbitario, nariz de dorso ancho con punta bulbosa, retrognatia o micrognatia, orejas pequeñas y displásicas. Manos con dedos largos y ahusados. Estos signos son los más constantes y la clave de la sospecha diagnóstica médica.
  • Cardiopatía congénita: comunicación interventricular con atresia de la pulmonar, Tetralogía de Fallot, Tronco arterioso, Interrupción del arco ártico, defectos del tabique interventricular, etc.
  • Anormalidades del paladar:  incompetencia velofaringea, fisura palatina y fisura submucosa con voz nasal y trastornos de deglución y respiración.
  • Dificultades del aprendizaje, retraso madurativo y cognitivo.
  • Déficit inmunitario.

 Anomalías que menos frecuentemente se pueden encontrar:

  • Genitourinarias: agenesia renal, hidronefrosis, riñón poliquístico o displásico, duplicación renal, riñón en herradura, ausencia de útero, hipospadias, hernia inguinal y criptorquidia.
  • Alteraciones tiroideas, hipo e hipertiroidismo
  • Hipoacusia
  • Esqueléticas: polidactilia pre o postaxial de manos y /o pies, costillas supernumerarias, hemivértebras, craneosinostosis.
  • Dolor crónico de piernas.
  • Laringotraqueales: anillo vascular, laringomalacia, malformaciones. Vasculares en cuello (a considerar en cirugías maxilofaciales).
  • Oftalmológico: vasos retinianos tortuosos, ptosis, embriotoxon posterior, coloboma, cataratas, esclerocornea y estrabismo.
  • SNC: atrofia cerebelar, polimicrogiria (trastornos de la migración neuronal), defectos del tubo neural. Hipotonía, convulsiones, asimétrica facial con el llanto.
  • Gastrointestinales: ano anterior o imperforado, atresia esofágica. Atresia yeyunal, hernia inguinal, hernia diafragmática, mal rotación intestinal, enfermedad de Hirschsprung, bazo accesorio.
  • Enfermedades autoinmunes (trombocitopenia, artritis reumatoidea. Enfermedad de Graves, vitiligo, neutropenia, anemia hemolítica).
  • Trastornos psiquiátricos.

Hallazgos pocas veces descritos:

  • Neoplasias: hepatoblastoma, tumor de Wilms, neuroblastoma. Carcinoma de células renales.
  • Déficit de hormona de crecimiento [4,5]

Diagnóstico

Si se detectan características fenotípicas faciales típicas (orejas puntiagudas y despegadas, nariz prominente y tubular, cara alargada), ha padecido al menos uno ó dos procesos bronquiales complicados en el primer año de vida, resfriados recurrentes que terminan en neumonía y hospitalización durante los siguientes años, relacionados con hipoplasia del timo; si se observa fisura palatina y/o insuficiencia velofaríngea, voz nasalizada y además alguna complicación a nivel cardiaco, renal, hipocalcemia, retraso ponderoestatural, y alguna anomalía neurológica tal como posible discapacidad intelectual, problemas de aprendizaje, retraso en la aparición y desarrollo del lenguaje, de conducta y enfermedades psiquiátricas, debe hacerse un estudio específico a nivel genético para determinar el cariotipo del paciente a partir de una muestra periférica de sangre y realizar un estudio citogenético aplicando técnicas FISH con sondas ELN, D15S10 y tuple1. También ha de practicarse un estudio cromosómico y FISH a sus progenitores para determinar si se trata de una deleción heredada o “de novo”[6].

Tratamiento

Tras la obtención de resultados, y dependiendo del grado de afectación, el tratamiento será sintomático y/o farmacológico, sopesando los efectos adversos y secundarios.

A nivel neuropsicológico y cognitivo habrá que realizar una evaluación temprana interdisciplinaria incluyendo psicología, psiquiatría y logopedia. A ser posible antes del ciclo primario. La importancia de un diagnóstico temprano radica en la posibilidad de realizar intervenciones tempranas para minimizar el cuadro clínico y evitar el agravamiento de los síntomas. Es necesario implementar estrategias para mejorar su adaptación social y para lograr la mejor calidad de vida posible para el niño y su familia [7].


Compromiso logopédico e intervención

Se tiene en cuenta la valoración del otorrino y las áreas implicadas en respiración como, audición y malformaciones velofaringeas; se tiene en cuenta la valoración neurológica para ver el nivel de neurodesarrollo del niño y si se aportan estudios con neuroimágenes, potenciales evocados de tronco, EEG; y la valoración psicológica para determinar los posibles trastornos conductuales que pueden presentar.

El logopeda evaluará las áreas que intervienen en el lenguaje y sus componentes, los aspectos implicados en su adquisición (prerrequisitos lingüísticos), el equilibrio neuroclusal y la integración sensorial para que resulte funcional el tratamiento. Colaborará directamente con la familia, colegio y otros profesionales implicados y aras de mejorar la calidad de vida del paciente y su familia y su inclusión en la sociedad.

  • Área de Maduración: Los 3 primeros años de vida se realizan evaluaciones formales, cuantitativas del Desarrollo, a través de instrumentos como CAT / CLAMS que brinda cocientes de Desarrollo Viso Motor, capacidad de resolución de problemas visomotores (CAT); y Desarrollo del Lenguaje, receptivo y expresivo (CLAMS). De acuerdo con los resultados se orienta sobre la necesidad de iniciar intervenciones terapéuticas. [8]
  • Área de Psicopedagogía: Se determina un perfil cognitivo, tomando el test de Stanford Binet [9], en su versión abreviada, para niños de entre 4 y 16 años. La administración es relativamente “rápida” y se prefiere para niños que se fatigan rápidamente. Da un índice en: vocabulario, absurdos, análisis de 12 formas, matrices, y cuando el paciente se adapta se puede tomar también memorias.
  • También se toma el VMI test (integración visomotora de Beery) [10], da una edad madurativa y se usa en niños de entre 2 y 14 años. A partir de los 6 años se toman pruebas pedagógicas, para la orientación escolar y terapéutica.

Área de Lenguaje: Se realiza una evaluación neurolingüística y con ese fin se utilizan los siguientes instrumentos:

  • PLON (prueba de lenguaje oral de Navarra), que se utiliza desde los 3 años como screaning en habilidades lingüísticas que evalúa la forma (fonología y morfo-sintaxis), el uso (expresión e interacción) y el contenido (léxico, acciones básicas, conceptos básicos, colores, relaciones espaciales y partes del cuerpo).
  • CELF-4 (spanish Clinical Evaluation of Lenguaje Fundamentals). Su version está traducida y hay que adaptarla un poco pues está en espaglish. El CELF-5 está en fase beta y ya hay una adaptación en español pero aún no está disponible. Se aplica en niños de 5 a 21:11 años. Ayuda a determinar la naturaleza del trastorno del lenguaje identificando sus puntos fuertes y débiles en semántica, morfología, sintaxis, pragmática y habilidades del lenguaje en clase. Muy preciso para identificar niños con TEL.
  • Test figura palabra de vocabulario Gardner [11] expresivo y receptivo que se utiliza en niños de hasta 12 años. Permite obtener nivel de comprensión y expresión de palabra aislada, con su toma se evidencian alteraciones fonológicas, léxicas y semánticas.
  • ITPA (Test Illinois de aptitudes psicolingüísticas) [12] hasta los 10 años, permite obtener un perfil lingüístico del niño, como así también reconocer la diferencia de rendimiento cuando el estímulo es auditivo o visual. Su toma completa permite obtener una edad psicolingüística.

La información resultante es el punto de partida para el abordaje terapéutico ya que da idea del rendimiento y además cuales son los canales mejor habilitados para realizar la estimulación.

Aspecto respiratorio y ORL

Las alteraciones en el paladar se presentan en un 58-60 %[2]. La más común es la insuficiencia velofaríngea (IVF) que se produce por problemas estructurales (paladar corto o fisura submucosa) o por problemas funcionales (hipotonía de la musculatura faríngea) o por combinación de ambos. Esto produce dificultades en la alimentación con reflujo nasal y vómitos en los lactantes y a posteriori, alteraciones del lenguaje. La incoordinación con la respiración-deglución pueden ser malinterpretados como Reflujo gastroesofágico.[1]

Un 44% de las anomalías del paladar son fisuras submucosas manifestándose también como úvula bífida, o fisuras submucosas ocultas. Las fisuras de paladar abiertas son las menos comunes (18%)

Los problemas de la vía aérea pueden darse tanto en la superior como la inferior o en combinación. La obstrucción de la vía aérea superior puede ser causada por hipotonía y /o retrognatia y/o glosoptosis. [1]

La laringomalacia es típicamente supraglótica con hipertrofia aritenoidea por lo que es aspirada dentro de la glotis produciendo apneas, con una breve desaturación que es mayor por la hipotonía faríngea

La obstrucción de la vía aérea inferior involucra anillo vascular, anormalidades en los vasos del cuello o membranas laríngeas.

Anomalías de las carótidas internas y otras malformaciones de las arterias del cuello se pueden encontrar en el síndrome. Las carótidas internas anómalas están directamente relacionadas con la mucosa faríngea en aproximadamente 20-30% de los afectados, dato a considerar en una cirugía de amigdalectomía.

Las hipoacusias más frecuentes son conductivas y relacionadas a los episodios crónicos de otitis media. Sin embargo, aproximadamente el 15% tienen algún grado de hipoacusia neurosensorial, la mayoría unilaterales y leves.

La adenoidectomía puede ser recomendada por otitis media recurrente, sin embargo esto puede exacerbar la insuficiencia velofaringea y la voz hipernasal en los casos con anomalías de paladar, por lo que se sugiere no realizar este procedimiento en edades tempranas.

Las herramientas útiles para estos diagnósticos son: la fibrorinolaringoscopia, el esofagograma, y para la evaluación de anomalías vasculares de cuello, cateterismos, tomografías multislice, angioresonancia.


Tratamiento logopédico

Se trabaja la respiración, tensión-relajación, soplo, coordinación, mordida, masticación, deglución, hipotonía, asimetría facial con el llanto, discriminación auditiva, control de la frustración. Todo ello a través de juegos, canciones, dibujos, propiocepción e integración del yo, intercambio de imágenes, trabajando el apego para poder introducir técnicas miofuncionales. Teniendo en cuenta sus problemas conductuales asociados, ganarse la confianza de estos niños para poder manipular su cara, boca, experimentar con alimentos y tan solo para poder tocarlos lleva bastante tiempo, por lo que cualquier mínimo avance en el primer año de tratamiento es un gran paso.

Aspectos del Neurodesarrollo

La mayoría de los pacientes con síndrome DiGeorge tienen alterado su neurodesarrollo en forma global involucrando habilidades motoras, cognición y lenguaje; a su vez hay una gran variabilidad individual dentro del síndrome y requerirán alguna intervención terapéutica para su neurorrehabilitación tanto en áreas escolares, como de habilidades sociales y de la vida diaria. [7]

El cociente intelectual (CI), se describe como más bajo que lo esperado para su edad cronológica, y comparado con hermanos no afectados (en el rango border o por debajo de lo normal) y hay evidencia de una “caída del CI” desde la edad pre-escolar a la edad escolar propiamente dicha, de hasta 10 puntos. Estos niños tienen mayor compromiso en las habilidades no verbales, mostrando un desarrollo verbal- CI verbal- superior al general, hay algunas diferencias en la función cognitiva entre varones y niñas, en los que los varones tienden a estar más afectados [7].

Muchos estudiantes con esta entidad presentan problemas del aprendizaje, no obstante pueden progresar en la escuela, a ritmo más lento, con adaptaciones curriculares, otros necesitaran instrucción más intensa en ambiente más estructurado y grupos pequeños por lo menos parte del día.

La mayoría pueden aprender a leer, y adquirir nociones básicas de matemáticas, y ciencias sociales y algunos se desenvuelven muy bien en música. Hay personas que pueden completar estudios terciarios, casarse, y llevar una vida típica, otros pueden acceder a trabajos técnicos. Pero en una gran número de adultos se observó que tenían alteraciones en habilidades visoperceptuales, resolución de problemas, planificación y pensamiento abstracto, déficit en funciones ejecutivas, y memoria y necesitaran asistencia para la vida cotidiana, trabajaran jornada parcial y requerirán supervisión familiar.


Tratamiento

  • En matemáticas: Especialmente en razonamiento abstracto, el uso del dinero, en la resolución de problemas (habilidad de razonamiento inductivo y deductivo) y hacer inferencias. Se trabajan conceptos matemáticos a través de material manipulativo, programas interactivos, donde el niño ve un feedback. Se trabaja por objetivos y se usa siempre el refuerzo positivo.
  • En lectura: Dificultad para la comprensión de la lectura, “aprenden a leer, pero no leen para aprender”, dificultad para integrar conceptos abstractos. Se introducen ayudas visuales con pictogramas o gestuales con bimodal (y otros SAACS). Desde edades muy tempranas se hace refuerza la conciencia fonológica adaptándola a su edad mental y a su nivel curricular. Se utilizan materiales manipulativos y sensoriales de asociación a grafemas y a objetos (plastilina, arena, palillos…). En ARAWORD se pueden adaptar las lecturas con pictogramas para hacerlos más accesibles a su nivel.
  • En lenguaje: El desarrollo del lenguaje puede ser lento, en parte por las anomalías bucofaciales y por los problemas de audición que el síndrome puede llevar asociados (bien de forma genética, bien por deprivación auditiva por otitis medias recurrentes), pero fundamentalmente es de base neurológica. Los niños preescolares tienen mejor lenguaje receptivo y el expresivo va mejorando con las sesiones de logopedia al ir trabajando los prerrequisitos básicos del lenguaje (atención, asociación, percepción visual y auditiva, imitación de gestos y sonidos, discriminación visual y auditiva (gnosias).

En general el lenguaje receptivo necesita el desarrollo de habilidades más complejas como por ejemplo el pensamiento abstracto, que se desarrolla a través del juego simbólico, situaciones de roll-play, situaciones de acción-reacción, imitación, respuestas aprendidas, etc, y va mejorando con la edad, lo que le facilitará la comunicación en situaciones de la vida real, a la hora de transmitir ideas, pensamientos, o sentimientos. Hay que trabajar las funciones ejecutivas como pilar base para la adquisición del lenguaje y la autorregulación.

  • En habilidades motoras: Muchos niños tienen hipotonía del sistema estomatognático y trastornos en habilidades motoras finas y gruesas. A través de la terapia miofuncional y de la rehabilitación neuroclusal, que se basan en restructurar el equilibrio de la articulación temporomandibular (ATM) y el fortalecimiento de los músculos implicados en la masticación, el habla y la deglución, los niños con síndrome de DiGeorge mejoran notablemente en las praxias bucofaciales tan necesarias para la articulación del lenguaje, la masticación, la deglución y la expresión de sentimientos. También mejoran en la asimetría facial con el llanto, que no es otra cosa que la inexpresión al llorar por hipoplasia de los músculos depresores del labio inferior (depresor anguli oris) asociado a parálisis facial o al síndrome DiGeorge [13]

En cuanto a la motricidad fina y gruesa se trabajan diferentes gnosias a través de terapia ocupacional.

  • En memoria: Presentan problemas de memoria secuencial (dificultad para recordar y poder contar de forma ordenada películas, sucesos, recetas de cocina). Para lo que se trabaja la secuenciación temporal y su relación con el espacio. Se trabajan sistemas de coordenadas en los que el sujeto percibe el espacio sobre si mismo y tiene que desplazarse en los ejes; coordinación oculo-manual, esquema corporal, concienciación de lo propio y lo ajeno y sus relaciones.

La memoria de trabajo o memoria a corto plazo también la tienen mermada. Les incapacita para lleva a cabo acciones prolongadas en el tiempo, p.ej. recordar lo que están leyendo, pues les cuesta la decodificación lectora ya que olvidan la relación grafema-fonema y al intentar decodificarlo olvidan el texto que ya habían leído, lo que les dificulta la comprensión global. Dificultades en procesamiento visual [14].

La memoria a largo plazo la recuerdan mejor si ha sido vivencial.

  • En funciones ejecutivas: Por lo general, como todo sujeto con trastorno conductual, son disejecutivos. Se observan dificultades en la habilidad para abordar nuevos problemas, resolverlos, evaluar el resultado y razonar; también tienen frustración fácil, cambios de humor, impulsividad, ansiedad de separación, dificultad de iniciativa, problemas de autorregulación e inhibición. A partir de los 7 u 8 años pueden observarse síntomas de Asperger [15].
  • En atención: Déficit de atención es un trastorno comúnmente diagnosticado, con o sin hiperactividad.

Aspectos conductuales, psicológicos y psiquiátricos.

Las personas que padecen síndrome de DiGeorge pueden presentar o desarrollar diferentes alteraciones del comportamiento. Se señala una incidencia de trastornos psiquiátricos por debajo del 20% en esta población [16].

Los trastornos conductuales se manifiestan a medida que el niño crece haciéndose más evidentes al ingreso escolar, en la pubertad y durante la adolescencia.

Es necesario que tanto el equipo de salud como los padres estén informados para así poder detectar la presencia de cambios en el comportamiento o el desarrollo de diferentes trastornos para poder así intervenir y tratarlos correctamente.

Trastornos psiquiátricos

Dentro de los trastornos psiquiátricos más comunes se encuentran:

  • Déficit de Atención con o sin Hiperactividad.
  • Trastorno Generalizado del Desarrollo.
  • Trastornos Depresivos (trastorno distímico, bipolar, esquizofrenia, trantorno de ansiedad generalizada).

En este síndrome genético la COMT (catecol o metil transferasa) juega un rol importante en la degradación de la dopamina y norepinefrina, se sabe que estos neurotransmisores participan en la manifestación de la conducta y la cognición jugando un rol importante en el desarrollo de síntomas psiquiátricos [17].


Referencias bibliográficas

  1. Anderson,M Preguntas habituales(FAQ) Velo-Facial-Sindrome, Educational Fundation.
  2. Bearden E. Carrie, Jaward F.,Lynch D., Monterooso R., Sokol S.,Mc Donald-McGinn D., Saitta S., Harris S., Moss E.,Wang P.,Zackai., Emmanuel B., Simon T.Effects of COMT Genotype on Behavioral Symptomatology in 22q11.2 Deletion Syndrome. Child neuropsychology, 11;2005
  3. Beery Keith E., Buktenica Norman A.: VMI Developmental Test of Visual-Motor Integration.
  4. Capute AJ, Accardo PJ: The infant Neurodevelopmental Assessment: A clinical Interpretive Manual for CAT-CLAMS in the first two years of life, part 1 and 2. Curr Probl Pediatr August 1996
  5. Digilio MC, Angione A, De Santis M, Lombardo A, Giannotti A, Dallapiccola B and Marino B. Spectrum of clinical variability in familial deletion 22q11.2: from full manifestation to extremely mild clinical anomalies. Clinical Genetic 2003
  6. Donna Cutler–Landsman, Tony J Simon, Wendy Kates. Introduction to education and the Neurocognitive profile. Donna Cutler–Landsman Education Children with Velo-Cardio-Facial Syndrome.2007
  7. Donna M Mc Donald- Mc Ginn, Beverly S Emanuel, Elaine H. Zackai. 22q11.2 Deletion Syndrome.2005
  8. Fernández L, Lapunzina P, López Pajares I, Palomares M, Martínez I, Fernández B, Quero J, García-Guereta L, García-Alix A, Burgueros M, GalánGómez E, Carbonell-Pérez JM, Pérez-Granero A, Torres-Juan L, Heine-Suñer D, Rosell J, Delicado A. Unrelated chromosomal anomalies found in patients with suspected 22q11.2 deletion. Am J Med Genet A. 2008
  9. Freedom RM, Rosen FS, Nadas AS. Congenital cardiovascular disease and anomalies of de third and fourth pharyngeal pouch. Circulation 1972.
  10. Gardner Morrison, Test figura/palabra de vocabulario receptivo. Buenos Aires, Editorial Medica Panamericana, 1987.
  11. Kirk Samuel, Mc Carthy James, Kirk Winifred Test Illinois de Aptitudes Psicolingüísticas. Madrid, Ediciones TEA, 1989
  12. M.A. Martínez Granero, F. Argüelles*, Mª.C. Roche Herrero, F. Omeñaca*, J.M. López Terradas, A. Ortigado, Medicina Fetal y neonatología, Anales españoles de pediatría.
  13. Ryan A, Goodship J, Wilson D et al Spectrum of clinical features associated with intersticial chromosome 22q11deletions: a European collaborative study J.Med Genet 1997.
  14. Shprintzen,Robert. Velo- Cardio- Facial Síndrome, In Cassidy, Suzanne B and Allason, Judith E Management of genetic Syndromes. 2005 Chapter 51, 615-631.
  15. Smith C, Driscoll D, Emanuel B, McDonald-McGinn D, Zackai E, Sullivan K. Increased prevalence of Immunoglobulin A deficiency in patients with the Chromosome 22q11.2 Deletion Syndrome (DiGeorge Syndrome/Velocardiofacial Syndrome). Clinical and Diagnostic Laboratory Immulogy 1998.
  16. Stiehm ER, Ochs H, Winkelstein J. Immunologic Disorders in Infants and Children 5º Edition. Elsevier Saunders. 2004.
  17. Thorndike Robert L., Hagen Elizabeth P., Sattler Jerome M.: StanfordBinet Intelligence SCA 1986
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