EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS: ¿ESTÁ LA EVOLUCIÓN EN NUESTRA CONTRA?

Introducción

El tratamiento de las enfermedades neurológicas a lo largo del ciclo vital es uno de los principales objetivos de la Medicina y ciencias afines. Un esfuerzo importante se centra en las enfermedades neurológicas, como lo dejan ver proyectos como el Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies, en Estados Unidos, mejor conocido como el Obama´s Brain Project que inició en 2013.

La Organización Mundial de la Salud estima que alrededor de 100 millones de personas en el mundo sufren de enfermedades neurológicas sin distinción de edad, sexo, educación o nacionalidad. Solo en Europa, se estiman 7 millones de pacientes neurológicos, alcanzando los tratamientos médicos los 140 billones de euros anuales. Por otra parte, en otras regiones como África, nueve de cada diez personas no tienen acceso a tratamiento médico adecuado [6].

Actualmente, gobiernos y entes privados gastan miles de millones de Euros en la investigación médica para encontrar tratamientos farmacológicos que permitan tratar, y eventualmente curar, diferentes enfermedades neurológicas como el Parkinson, el Alzheimer y las isquemias cerebrales. Sin embargo, uno de los mayores obstáculos para lograr este objetivo se encuentra en nuestro propio organismo. Al parecer, la evolución, el mismo mecanismo que permitió el desarrollo de funciones cerebrales superiores en antiguos primates que devinieron en humanos, es ahora un obstáculo para la ciencia y la Medicina.


Mecanismo transportadores

Desde hace décadas se conocen diversos mecanismos de transporte activo que utilizan las células para expulsar o introducir compuestos desde o hacia el citoplasma a través de la membrana celular. Uno de estos mecanismos son los ATP-Binding Cassette Transporters (Transportadores ABC), presentes diferencialmente en múltiples tipos celulares del sistema nervioso, incluyendo células endoteliales, glías y neuronas.

Trasportadores ABC

Los transportadores ABC se dividen en seis subfamilias denominadas ABCA, ABCB, ABCC, ABCD, ABCE-ABCF y ABCG. Gracias a técnicas genéticas, se ha identificado que el humano expresa 49 genes para transportadores ABC pertenecientes a todas las familias, y que cumplen diferentes funciones en el transporte activo celular [5].

De manera importante, los transportadores ABC son una de las marcas más antiguas de la evolución celular, debido a que están presentes tanto en las células eucariotas como las procariotas, y están presentas prácticamente en todos los organismos vivos [1].

Como regla general, los transportadores ABC constan de un mínimo de cuatro dominios. Dos dominios transmembranales (TMD, por sus siglas en inglés), que están enclavados en la membrana celular; y dos dominios citoplasmáticos (intracelulares), denominados necleotide-binding domains o NBD por sus siglas en inglés. Siendo breve, los dominios intracelulares que ligan moléculas de ATP para que los dominios transmembranales expulsen o introduzcan moléculas hacia el exterior o interior de la célula [4].

Como ha ocurrido en muchos casos, una de las primeras familias de transportadores ABC fue un descubrimiento inesperado. Mientras científicos se encontraban probando tratamientos para el cáncer con líneas celulares de ovario de hámster chino, descubrieron que con el tiempo las células se volvían resistentes a compuestos como la colchicina, vinblastina y la doxorrubicina.

Glicoproteína

Descubrieron que cuando las células cancerígenas eran tratadas con estos compuestos, expresaban una glicoproteína denominada p-glycoprotein (P-gp por sus siglas en inglés), que expulsaban de las células los compuestos cuando estos ingresaban a través de la membrana celular. Desde entonces, esta familia de transportadores ABC se conocen como multidrug resistance o MDR por sus siglas en inglés.

El P-gp fue purificado algunos años más tarde, y se demostró que el ADN de células resistentes que era trasferido a células no resistentes era capaz de proveer la misma resistencia, en correlación con la expresión de esta proteína [3].

Por este motivo, los MDR son un reto importante para la investigación y tratamiento de enfermedades neurológicas, y otras, como las enfermedades infecciosas, el cáncer, los tumores y los accidentes cerebrovasculares.

Por ejemplo, bacterias que expresan fuertemente MDR son las responsables de enfermedades como la neumonía, la gonorrea, la tuberculosis y el cólera.

En el sistema nervioso las células responsables de cáncer o tumores, desarrollan MDR que las hacen resistentes a familias enteras de medicamentos impidiendo un tratamiento médico efectivo [2].

En otras palabras, las células que se desean destruir, en el caso del cáncer, o las que se desean tratar, en el caso de células isquémicas, hacen uso de los transportadores ABC para expulsar de sí los compuestos que cuestan millones de Euros y que los científicos tardan meses en desarrollar.

Investigación en el NeuroscienceLab

En la investigación que llevamos a cabo en el NeuroscienceLab del hospital universitario de Essen, en Alemania, exploramos el efecto que tiene el bloqueo de los transportadores ABCB1 y ABCC1 en el desarrollo de los déficits funcionales y celulares después de isquemia cerebral experimental en ratones.

El transportador ABCC1 trae componentes desde el flujo sanguíneo hacia el interior de la célula, mientras que el ABCB1, hace lo opuesto, y saca sustancias de las células cerebrales hacia el torrente sanguíneo.

Lo mejor de todo es que los humanos compartimos la misma expresión genética de estos transportadores con los ratones.

En este caso, buscamos identificar de qué manera el bloqueo de uno o ambos transportadores afecta la cascada isquémica y la recuperación funcional.

Sin ningún otro agente externo para el tratamiento de la isquemia, buscamos determinar el efecto del bloqueo de los transportadores sobre las sustancias endógenas que produce el cuerpo como parte de la cascada isquémica o como agentes de recuperación neurológica.

Nuestra hipótesis es que la inhibición del transportador ABCB1 beneficiará tratamientos farmacológicos que se planean utilizar en el futuro, al permitir la acumulación de péptidos neuroprotectores.

Del mismo modo, proponemos que el bloqueo del transportador ABCC1 puede resultar beneficioso para ciertos tipos celulares, debido a que inhiben la entrada de compuestos producidos en la cascada isquémica, que pueden alterar la función celular y finalmente llevarlas a la muerte.

Es una tarea en progreso, que no solo podrá arrojar luz sobre el tratamiento de isquemia sino de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer.


Conclusiones

Como investigador, la función de los transportadores y su relación con los esfuerzos por desarrollar fármacos efectivos son de particular interés.

La evolución es el guion de la biología, de la misma manera en como la expansión del universo es el guion de la cosmología.

Si los transportadores ABC se han mantenido durante todo el proceso evolutivo en los seres vivos de todos los reinos de la naturaleza, es porque de alguna manera confieren una ventaja, o son útiles para la vida y reproducción de los organismos.

Al ser un mecanismo celular ancestral, la existencia de los MDR nos está sugiriendo que la vida ha hecho uso de ellos a lo largo de millones de historia sobre la Tierra para continuar. No obstante, en la actualidad parecen ser un impedimento para tratar condiciones médicas graves y mejorar la calidad de vida de las personas que sufren enfermedades neurológicas, infecciosas o cáncer. Parece una ironía, pero ¿Nos está sugiriendo algo la naturaleza?

Referencias bibliográficas

  1. Álvarez de Felipe, A. I., & Pulido Duarte, M. M. (2008). Transportadores de tipo ABC: Consecuencias de su interacción con flavonoides. Boletin Latinoamericano Y Del Caribe de Plantas Medicinales Y Aromaticas, 7(6), 295–311.
  2. Chang, G. (2003). Multidrug resistance ABC transporters. FEBS Letters, 555(1), 102–105. http://doi.org/10.1016/S0014-5793(03)01085-8
  3. Persidis, A. (1999). Cancer multidrug resistance. Nature Biotechnology, 17, 94–95. http://doi.org/10.1038/80051
  4. Rees, D. C., Johnson, E., & Lewinson, O. (2009). ABC transporters: the power to change. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 10(3), 218–227. http://doi.org/10.1038/nrm2646
  5. Vasiliou, V., Vasiliou, K., & Nebert, D. W. (2009). Human ATP-binding cassette (ABC) transporter family. Human Genomics, 3(3), 281–90. http://doi.org/10.1186/1479-7364-3-3-281
  6. World Health Organization. (2016). Neurological disorders affect millions globally: WHO report. Disponible en: http://www.who.int
Daniel Manrique Castaño

Daniel Manrique Castaño

Doctorando Graduate School of Biomedical Science.

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