La Matriz Extracelular: el cerebro desconocido

matriz celular

¿Qué es la matriz extracelular?

Los términos cerebro, neuronas y células gliales son bien conocidos para científicos y amantes de la Neurociencia. Probablemente, cualquier persona puede pensar que el cerebro es un tejido compuesto por distintos tipos de células que cumplen funciones especializadas. Esta imagen no es equivocada, por supuesto, pero sí incompleta. Pocos se han puesto a pensar en que el exterior de las células, lo que se denomina Espacio Extracelular (ECS, por sus siglas en inglés – Extracellular Space), está completamente poblado por diferentes factores. El cerebro no solo está compuesto de neuronas y otras células, sino también por un mar de moléculas llamado Matriz Extracelular (ECM, por sus siglas en inglés – Extracellular Matrix). Aunque formalmente la Neurociencia nació hace poco más de un siglo con los estudios pioneros del español Santiago Ramón y Cajal y el italiano Camilo Golgi, la existencia de la ECM fue formalmente conocida en 1971 [8].

De este modo, el ambiente exterior a las células se compone como un nuevo y poco explorado campo de la Neurociencia. En mis cálculos, mientras 7 de cada 10 neurocientíficos se dedican al estudio de las neuronas del hipocampo, 1 de cada 50 estudian la ECM, y no es extraño que muchos no hayan oído hablar nunca de ella. La ECM es un compendio de aproximadamente 300 moléculas/proteínas organizadas tridimensionalmente, que comprenden el ambiente exterior de las células en todos los tejidos mamíferos, incluido el Sistema Nervioso Central (SNC) [2]. La ECM es secretada por distintos tipos celulares, bajo diversas circunstancias, pero puede decirse que los astrocitos son sus más prominentes productores. 

¿Cúal es la función de la matriz extracelular?

La cantidad y función de la ECM es altamente dependiente del estado evolutivo del organismo. Durante el desarrollo, las moléculas de la ECM son expresadas en altas cantidades, y modulan funciones celulares como la migración, la proliferación, la diferenciación y la adhesión, a través de los receptores de la membrana celular. Durante la adultez, la ECM se establece en niveles basales, y regula importantes funciones como la integridad, la arquitectura y la homeostasis del tejido, la plasticidad celular y la estructura de la hendidura sináptica. Particularmente, algunas de sus moléculas forman las Redes Perineuronales (PNNs, por sus siglas en inglés – Perineuronal Nets), que rodean a las células inhibitorias (parvoalbúmina positivas), a lo largo de la corteza cerebral [4].

Aunque en general las moléculas de la ECM son expresadas en todo el organismo, existen algunas como el brevican, el neurocan, la tenascina-R y el versican que solo se expresan en el SNC. Una vez establecida, la composición de la ECM permanece estable. Sin embargo, esto cambia radicalmente después de una lesión o enfermedad del SNC. En este estado, principalmente los astrocitos (véase astrocitos y cerebro lesionado), pero también otras células como las microglías y los oligodendrocitos, aumentan la secreción de ECM, devolviendo al SNC a un estado que recuerda el tejido en etapas tempranas del desarrollo, donde la plasticidad celular es un factor determinante [5]

¿Qué componentes forman la matriz extracelular?

Los componentes de la ECM pueden dividirse en cuatro grandes grupos: los protoglicanos, hialuronano, tenascinas, y proteínas de enlace. En primer lugar, los protoglicanos comprenden un importante grupo denominado lecticanos, que mediante distintas configuraciones genéticas, compone al neurocan, el agrecan, el brevican y el versican, cuatro de las principales y más complejas moléculas de la ECM [6].

La familia de los lecticanos cumple importantes funciones durante el desarrollo y lesiones del SNC, al ser factores que guían la estructura y organización de las células. De este grupo cabe resaltar su versatilidad a su habitual configuración tridimensional en el tejido nervioso. De esto se despende, por ejemplo, que los modelos in vitro (cultivos celulares), no reproducen fidedignamente las características y funciones de estas moléculas en el tejido nervioso.

Lecticanos

En una superficie plana, los lecticanos se comportan de una manera distinta a como lo hacen cuando están en un espacio tridimensional como el cerebro. Uno de mis mayores retos como científico en el área de la ECM, es hacerle entender a otros científicos que un cultivo celular muestra un cuadro demasiado artificial, irreal, del comportamiento de los lecticanos, por lo que una verdadera exploración de su función debe hacerse en modelos in vivo, o por lo menos, en cultivos tridimensionales utilizando geles.

Hialironano

Por su parte, el grupo hialuronano es el componente principal del tejido cartilaginoso y tiene como su principal compañero de interacción a los lecticanos, un arreglo que hacen gracias a las proteínas de enlace, que como su nombre indica, se encargan de estabilizar enlaces químicos entre las moléculas de la ECM. El hialuronano muestra la distribución más amplia en el organismo y se expresa mayoritariamente en zonas morfogenéticamente activas durante el desarrollo y la adultez [8].

Grupo de tenascinas

El grupo de las tenascinas consiste en cinco miembros: la Tenascina-C (TnC), Tenascina-R (TnR), Tenascina-X (TnX), Tenascina-W (TnW), y Tenascina-Y (TnY). Las glicoproteínas TnC y TnR son los miembros más notables de este grupo por su rol en la cura y formación de la cicatriz fibrosa después de una lesión, y su papel en la plasticidad sináptica, respectivamente [3]. En general, las tenascinas cumplen funciones de señalización celular a través de los canales de sodio y calcio para regular funciones de membrana, y especialmente, en el caso de la TnR del axón [1].

Particularmente, presente solo en el SNC, la tenascina-R es expresada principalmente por oligodendrocitos e interneuronas. Se ha descubierto que ratones que carecen del gen que codifica la TnR sufren de una trasmisión exitatoria aumentada, dendritas más pequeñas y alteraciones en el aprendizaje [7].   A su vez, la tenascina-C es expresada principalmente por astrocitos y células epiteliales. Su principal característica es su versatilidad como señal inhibitoria o permisiva para distintas funciones celulares, dependiendo del contexto [6].

Modelo de isquemia cerebral in vivo

Por ejemplo, el modelo de isquemia cerebral in vivo que investigo actualmente sugiere que existen determinadas ventanas de tiempo donde la TnC juega un papel necesario para la cura y cicatrización del tejido, pero a su vez, existe otro instante en el que su presencia limita altamente la reorganización celular. La TnC es altamente regulada durante la formación de tumores y lesiones del SNC, por lo que tal vez es el miembro más conocido y estudiado de la ECM.

Así pues, todo el compendio de las funciones celulares en el SNC sería inviable sin la participación de la ECM. Se calcula que alrededor del 20% del tejido nervioso se compone del ECS y las moléculas de la ECM que lo pueblan, de manera que no es algo que los neurocientíficos pueden seguir pasando por alto. Al ser un área de exploración relativamente nueva (cuatro décadas), los investigadores en ECM tenemos un largo camino por recorrer, y si somos afortunados, tal vez surjan de allí respuestas para resolver algunos de los enigmas del cerebro.

Referencias bibliográficas

  1. Barros, C. S., Franco, S. J., & Mu, U. (2011). Extracellular Matrix : Functions in the Nervous System. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 1–25.
  2. Bonnans, C., Chou, J., & Werb, Z. (2014). Remodelling the extracellular matrix in development and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(12), 786–801.
  3. Dansie, L. E., & Ethell, I. M. (2011). Casting a net on dendritic spines: The extracellular matrix and its receptors. Developmental Neurobiology, 71(11), 956–981.
  4. Dityatev, A., & Schachner, M. (2003). Extracellular matrix molecules and synaptic plasticity. Nature Reviews. Neuroscience, 4(6), 456–68.
  5. Jones, E. V., & Bouvier, D. S. (2014). Astrocyte-secreted matricellular proteins in CNS remodelling during development and disease. Neural Plasticity, 2014.
  6. Wiese, S., Karus, M., & Faissner, A. (2012). Astrocytes as a source for extracellular matrix molecules and cytokines. Frontiers in Pharmacology, 3(June), 120.
  7. Wlodarczyk, J., Mukhina, I., Kaczmarek, L., & Dityatev, A. (2011). Extracellular matrix molecules, their receptors, and secreted proteases in synaptic plasticity. Developmental Neurobiology, 71(11), 1040–53.
  8. Zimmermann, D. R., & Dours-Zimmermann, M. T. (2008). Extracellular matrix of the central nervous system: From neglect to challenge. Histochemistry and Cell Biology, 130(4), 635–653. http://doi.org/10.1007/s00418-008-0485-9

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