¿Qué es el Síndrome de Cornelia Lange?

Introducción

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) fue descrito formalmente por Cornelia de Lange en 1933. Esta pedíatra holandesa informó de dos casos clínicos no emparentados que presentaban características comunes: hipocrecimiento, anomalías faciales y de las extremidades, junto a retraso mental. Años más tarde se encontraron descripciones realizadas con anterioridad que perfilaban este síndrome, como la de Vrolik (1849) que refería la falta de desarrollo de los dedos en un niño o la descripción completa de Brachmann (1916). Por este último autor puede encontrarse la denominación de Brachmann-de Lange, aunque el nombre de uso más extendido sigue siendo SCdL[1,5]. 

Características

El síndrome de Cornelia de Lange es un trastorno del desarrollo que puede afectar al crecimiento, al desarrollo psicomotor, a las capacidades intelectivas y cognitivas. Se expresa por unas características faciales atípicas y alteraciones en las extremidades. Está asociado a diversas condiciones médicas y comportamentales. Actualmente se estima que su prevalencia se encuentra entre 1:62.000 y 1:45.000 nacimientos y se relaciona genéticamente con alteraciones en la cohesión cromosómica.

Fenotipo

El fenotipo del SCdL es multisistémico y heterogéneo. Dadas las distintas formas en las que se puede presentar (grave, moderada o leve) se observan una serie de anomalías comunes que se manifiestan en mayor o menor grado y otras que sólo se dan en las formas graves y están ausentes en las leves. Durante la gestación se observa retraso en el crecimiento intrauterino y ya pueden ser evidentes algunas anomalías estructurales. El nacimiento suele ser prematuro con bajo peso, talla (por debajo del percentil 3) y dificultad para la alimentación [4,5]

Nivel craneoencefálico

A nivel craneoencefálico el perímetro está por debajo de lo esperado (microcefalia) y se han hallado evidencias de aumento en el tamaño de los ventrículos y del espacio subaracnoideo o atrofia de la sustancia blanca frontal [1,4].

Signos

Uno de los signos característicos del SCdL es su fenotipo facial. Estos niños presentan unas cejas características arqueadas y bien delimitadas que están unidas por el crecimiento excesivo de vello en la zona que las separa (sinofridia). La nariz se compone de un puente deprimido que acaba en punta (nariz respingona) y cuyas fosas nasales se ensanchan hacia delante. El surco subnasal (filtrum) largo y prominente acaba en unos labios finos y arqueados hacia abajo junto a una barbilla pequeña. Los dientes suelen ser pequeños y estar separados entre sí y las orejas se sitúan más abajo y rotadas posteriormente. Asimismo, en la cara y en el resto del cuerpo, es frecuente el crecimiento excesivo de vello corporal (hipertricosis) [1,4,5].

Extremidades

En cuanto a las extremidades principalmente se ven afectadas las superiores, aunque también pueden estarlo las inferiores. Se han reportado desde anomalías sutiles hasta ausencia de parte de ellas. En los casos graves de micromelia pueden manifestarse ausencia de dedos (oligodactilia), de cúbito o de antebrazo completo; en los menos graves se observan manos pequeñas y curvatura desviada en los meñiques, y también es posible la presencia de dedos unidos (sindactilia) [1,4,5] La mayoría de los afectados por el SCdL sufren reflujo gastroesofágico, frecuentemente hernia diafragmática y estenosis esofágica y en menor proporción estenosis pilórica y otros problemas digestivos. También se ha evidenciado en algunos casos cardiopatías, anomalías genitourinarias y genitales. Se sabe que más de la mitad de estos pacientes muestran pérdida auditiva y son frecuentes los problemas de visión (miopía, ptosis, etc.). En torno al 20% de ellos sufren crisis epilépticas controlables mediante fármacos y también son comunes las alteraciones del sueño en más del 50% de los casos [1,2,4]

Nivel cognitivo

A nivel cognitivo este síndrome está asociado a discapacidad intelectual y retraso psicomotor. Debido a los grados de afectación el nivel de inteligencia puede encontrarse desde menos de 30, con una discapacidad grave, hasta puntuaciones dentro de la norma asociadas a dificultades de aprendizaje [1,4,6]. El área al que se le ha dado mayor peso ha sido al lenguaje cuyo desarrollo se expresa en función de la afectación, desde la no adquisición del mismo hasta la existencia de mayor capacidad para su comprensión que para la expresión y su bajo uso una vez adquirido [6].

Esta falta de comunicación junto con el malestar provocado por algunas de las condiciones médicas descritas anteriormente, como el reflujo gastroesofágico, fomentan los cambios de humor y comportamiento repentinos que pueden presentar las personas con este síndrome [4]. Así, las alteraciones conductuales asociadas al SCdL son bastante comunes y se dan con más frecuencia en los casos de mayor discapacidad intelectual [2], de entre ellos destacan: la hiperactividad, la heteroagresividad y la autoagresividad, la rigidez ante el cambio, las conductas obsesivas-compulsivas y la depresión [1,2,4,6].

Asimismo, se ha encontrado asociación entre rasgos autistas y el SCdL, los cuales también son más pronunciados a menor nivel intelectual. Algunos de ellos son: estereotipias, evitación dela interacción social y el contacto físico y balanceos [1,2,6]. La amplitud de alteraciones descritas requiere una atención temprana multidisciplinar que englobe las actuaciones dirigidas a la mejora y seguimiento de las condiciones médicas, al desarrollo y/o mantenimiento de las capacidades cognitivas individuales, incidiendo en la posibilidad de comunicación y lenguaje, y a la modificación las manifestaciones conductuales futuras [2,4,6]. 

Clasificación

Algunos autores han presentado clasificaciones o criterios diagnósticos (Kline 2007) en función de la gravedad dando como resultado varios tipos posibles dentro de esta entidad [2,4]. Una de las clasificaciones orientativas más utilizadas es la que propuso Gillis (2004):

  • Grave: importante reducción de las extremidades, retraso significativo del desarrollo psicomotor y del crecimiento.
  • Moderado: reducción parcial de las extremidades (oligodactilia), retraso del crecimiento menos acentuado y capacidad de comunicación y habla limitadas.
  • Leve: ausencia de reducción de las extremidades, mínimo retraso del crecimiento y capacidad de comunicación y habla preservadas [4].

Dada la variabilidad que presenta el SCdL esta clasificación puede servir de ayuda para saber dentro de qué parámetros tenemos que plantear la evaluación individual de los déficits y las capacidades preservadas, así como plantear unos objetivos coherentes con el posible nivel funcional del paciente.

Genética

El SCdL está asociado con mutaciones genéticas que producen la expresión del fenotipo conductual característico que define este síndrome, sin embargo, a pesar de los hallazgos realizados no se ha identificado su base biológica. Si bien existen varios genes identificados como causa probable de la expresión del SCdL aún no es posible explicar por qué se producen las mutaciones en dichos genes [6].

Actualmente se han reportado estudios que relacionan 5 genes con el SCdL (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 y HDAC8) implicados en la regulación y codificación de los componentes del Complejo de Cohesinas que interviene en la duplicación y reparación del ADN. Para que sea posible la correcta proliferación celular, los cromosomas han de cohesionar con su par y mantenerse unidos hasta que tengan que migrar a su nuevo destino. Un fallo en la cohesión (no se emparejan o se emparejan más de dos) dará lugar a células anómalas (aneuploidía) que son causantes de diversas enfermedades congénitas. Así, el SCdL es considerado como la primera cohesinopatía en identificarse como tal [1,3,4].

EL NIPBL (5p13.1) es el gen mutado que se presenta en más de la mitad de los casos de SCdL reportados y en función de la alteración genética puede expresar las formas más graves de alteraciones, moderadas o leves. El resto de genes citados se expresan en formas leves del síndrome y explican bajos porcentajes de casos, siendo el gen SMC1A el que explica un mayor número de ellos (alrededor del 5%) [1,3,4]. Asimismo, cerca del 35% de las personas con este síndrome no presentan las mutaciones anteriormente referidas [1]. 

Referencias bibliográficas

  1. Ahmad, S. (2010). Diseases of DNA repair. New York: Springer Science+Business Media.
  2. Berny TP, Ireland M, Burn J. Behavioural phenotype of Cornelia de Lange syndrome. Arch Dis Child 1999; 81: 333-6.
  3. Boyle MI, Jespersgaard C, Brondum-Nielsen K, et al. Cornelia de Lange syndrome. Clin Genet. 2015 Jul; 88 (1): 1-12.
  4. Gil MC, Ribate MP, Ramos FJ. Síndrome de Cornelia de Lange. Protoc diagn ter pediatr. 2010; 1: 1-12.
  5. Martínez-Frías M.L. y cols. Síndrome de Brachmann de Lange en nuestro medio: Características clínicas y epidemiológicas. Anales Españoles de Pediatría 1998; 48 (3): 294-98
  6. Ruggieri VL, Arberas CL. Fenotipos conductuales. Patrones neuropsicológicos biológicamente determinados. Rev Neurol 2003; 37: 239-53

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