EL COMPAÑERO DESCONOCIDO: LAS INTERNEURONAS Y LOS CIRCUITOS CEREBRALES

Introducción

A pesar de constituir solamente el 10% de la población celular, las neuronas son las células mejor conocidas del cerebro humano. Desde estudios pioneros como los de Camilo Golgi y Santiago Ramón y Cajal a finales del siglo XIX y principios del siglo XX, miles de estudios han dado cuenta de la amplia variedad funcional y morfológica de las neuronas.

El miembro más estudiado de este grupo son las neuronas piramidales, denominadas así por su morfología. Variando en tamaño y densidad, estas células son el referente para establecer la citoarquitectura del cerebro y para determinar las propiedades funcionales de diversas regiones a través de técnicas electrofisiológicas.

Primeros neuroanatomistas

Sin embargo, los primeros neuroanatomistas también dieron cuenta de un grupo de neuronas que desde entonces han sido menos estudiadas: las interneuronas. También denominadas neuronas asociativas, son un grupo grande de células que se caracterizan por facilitar la comunicación entre las neuronas piramidales sensoriales y las neuronas piramidales motoras. Generalmente, están vinculadas a los reflejos y a algunos sistemas de modulación de circuitos neuronales, y por hacer uso del GABA como neurotransmisor, lo que les provee de propiedades inhibitorias. Algunos de los miembros mejor conocidos de este grupo son las neuronas parvoalbúmina positivas, las neuronas estrelladas, las neuronas en forma de canasta o las neuronas en forma de candelabro, aunque se incluyen muchas más en todas las regiones del sistema nervioso central (SNC).

Última década

Hasta hace aproximadamente una década, el conocimiento de este tipo de células era meramente descriptivo. Sin embargo, recientes estudios genéticos y funcionales han establecido mucho mejor el rol y la clasificación de este grupo celular. Posiblemente, en los próximos años nos daremos cuenta de que este despreciado grupo celular cumple una función más importante de la que imaginábamos, y al igual las poco estudiadas células gliales, podrían brindar algunas pistas sobre la génesis de enfermedades del SNC.


Desarrollo celular y diversidad Neuronal

Estudios sobre el desarrollo del SNC en distintas especies sugieren que la diversidad celular ocurre gracias a programas genéticos establecidos en progenitores celulares que son regulados mediante interacciones ambientales [4]. En la corteza cerebral, por ejemplo, se ha descrito que durante el desarrollo las neuronas piramidales migran ordenadamente desde su zona de origen hasta la placa cortical.

Por el contrario, las interneuronas poseen un intricado y complejo programa de migración, donde se ven expuestas a muchas más interacciones con el medio circundante, y logran una mayor dispersión en todo el telencéfalo.

Gracias a la existencia de las múltiples cadenas de señalización en el cerebro a las que las interneuronas son expuestas durante el desarrollo, se ha hipotetizado que estas células se adaptan finamente a los microentornos en los que finalmente reposan, dando como resultado una amplia variedad morfológica y funcional entre las distintas áreas del cerebro.

En otras palabras, podría decirse que las interneuronas son tan variadas porque se ajustan a entornos particulares.

Ciclo de desarrollo y diversidad celular

De la misma manera, estudiando la relación entre el ciclo de desarrollo y la diversidad celular en diferentes áreas del cerebro, se ha encontrado que las interneuronas GABAérgicas nacen de la eminencia ganglionar medial y la eminencia ganglionar caudal, lugares que, diferencialmente, dan nacimiento a varios tipos de interneuronas [3]. Aunque en su mayoría las interneuronas usan GABA como neurotransmisor, hay otras que hacen uso de neuromoduladores como la acetilcolina, e incluso se han reportado otras expresando vesículas de glutamato (el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro), y aparentemente cada uno de estos subgrupos de derivan de distintas regiones.

Por otro lado, análisis genéticos de neuronas corticales y del hipocampo han reforzado la idea de que las interneuronas poblando estas regiones del cerebro poseen nichos de desarrollo distintos. Después, migran hacia el hipocampo o lo corteza cerebral a través de rutas migratorias que los científicos no han podido establecer aún [2]. Por esta razón, se ha hecho énfasis en la necesidad de mapear la diversidad de interneuronas con mecanismos moleculares que permitan establecer una relación entre las zonas de origen y vías migratorias específicas.


Interneuronas y circuitos cerebrales

Las interneuronas son bien conocidas por ser parte activa de circuitos neuronales en el cerebro. En concreto, por su neurotransmisión basada en GABA, principalmente, se considera que cumplen un papel de modulación de la excitabilidad en estos circuitos. Por ejemplo, se ha propuesto que el mal funcionamiento de las interneuronas es una de las explicaciones para patologías como la epilepsia, donde hay una sobre excitación en una o diversas regiones del cerebro.

Por otra parte, aunque no se ha podido establecer de qué manera las interneuronas se forman o se incorporan a la alta variedad de compañeros sinápticos a lo largo de todo el cerebro, se hipotetiza que los responsables son gradientes locales presentes en la matriz extracelular, junto con las señales excitatorias e inhibitorias de las neuronas piramidales [1]. En este sentido, señales locales especificas son los determinantes de la diferenciación de las interneuronas. Al igual que ocurre durante el desarrollo, las interneuronas pueden ajustar sus propiedades de acuerdo con los requerimientos de determinado circuito neuronal. Esta idea se ve soportada por el hecho de que genes como Zep2, Dlx, Elmo y Mef2c se expresan en interneuronas corticales, pero no en las que se encuentran en el núcleo estriado (subcorticales) [2].

Conexiones locales

Una vez se incorporan a los circuitos neuronales, las interneuronas generalmente se encargan de establecer conexiones locales. Aún no se conoce con certeza si estas neuronas son las encargadas de controlar circuitos cerebrales completos, como han sugerido recientes estudios de electrofisiología, o si solamente modulan las conexiones entre las neuronas piramidales. El hecho es que la inhibición que proveen las interneuronas ofrecn un balance y enriquecen las dinámicas de las redes neuronales piramidales. Se han encontrado además características particulares en determinados tipos de interneuronas. Por ejemplo, las neuronas parvoalbúmina positivas controlan la cadencia del potencial de acción de las neuronas piramidales, mientras que las neuronas Martinotti inhiben las neuronas piramidales de las capas V y VI de la corteza cerebral y proyectan sus axones hasta la capa I.

Una de las tereas de los científicos computacionales actualmente es realizar simulaciones de circuitos cerebrales teniendo en cuenta las propiedades electrofisiológicas de las interneuronas, con el fin de dilucidar de qué modos específicos intervinen en la regulación de los circuitos corticales y subcorticales establecidos por las neuronas piramidales.


Conclusión

Las interneuronas poseen propiedades electrofisiológicas variadas que los hacen elementos de estudio fundamentales para entender la conformación de los circuitos cerebrales. Aunque hasta la fecha la mayoría de estudios electrofisiológicos en regiones como el hipocampo, una de las más estudiadas, se realiza con neuronas piramidales, algunos científicos están volteando la mirada hacia las interneuronas. De momento, podría decirse que en algunos años dibujaremos un esquema mucho más completo de las interconexiones del cerebro, gracias a los datos que nos ofrecen las interneuronas cada vez que las escuchamos.

Referencias bibliográficas

  1. Cancedda, L., Fiumelli, H., Chen, K., Poo, M. (2007). Excitatory GABA Action Is Essential for Morphological Maturation of Cortical Neurons In Vivo. Journal of Neuroscience, 27 (19) 5224-5235; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5169-06.2007
  2. Kepecs, A. y Fishell, G. (2014). Interneuron cell types are fit to function. Nature, 505, 318-326.
  3. Nery, S. Fishell, G. & Corbin, J. (2002). The caudal ganglionic eminence is a source of distinct cortical and subcortical cell populations. Nature Neuroscience, 5, 1279 – 1287. doi:10.1038/nn971
  4. Xu, Q., Cobos, I., De La Cruz, E., Rubenstein, J., & Anderson, S. (2004). Origins of Cortical Interneuron Subtypes. Journal of Neuroscience, 24 (11) 2612-2622.

 

Daniel Manrique Castaño

Daniel Manrique Castaño

Doctorando Graduate School of Biomedical Science.

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